فيتامين بي 12

من اهم الفيتامينات في الجسم

فيتامين بي12، المعروف أيضًا باسم الكوبالامين، هو فيتامين قابل للذوبان في الماء، يشارك في عملية التمثيل الغذائي لكل خلية في الجسم البشري.[1][2] وهو أحد فيتامينات بي الثمانية. يساهم في تركيب الحمض النووي، وكذلك في استقلاب الأحماض الدهنية والأحماض الأمينية.[3] يعتبر مهم في الأداء الطبيعي للجهاز العصبي والدماغ من خلال دوره في تكوين الميالين،[2][4] وأيضًا نضوج خلايا الدم الحمراء في نخاع العظام.[5]

فيتامين بي 12
Cobalamin skeletal.svg

الاسم النظامي
α-(5,6-dimethylbenzimidazolyl)cobamidcyanide
يعالج
اعتبارات علاجية
طرق إعطاء الدواء فموي,وريدي,عضلي
بيانات دوائية
توافر حيوي تمتص بسهولة في النصف القاصي من لللفائفي
ربط بروتيني عالية جدا لبروتينات ترانسكوبالأمينات بلازمية محددة
إرتباط الهيدروكسيكوبالأمين أعلى قليلا من السيانوكوبالأمين.
استقلاب (أيض) الدواء كبدي
عمر النصف الحيوي حوالي 6 أيام
إخراج (فسلجة) كلوي
معرّفات
ك ع ت B03BA  تعديل قيمة خاصية (P267) في ويكي بيانات
بوب كيم 184933  تعديل قيمة خاصية (P662) في ويكي بيانات
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C63H88CoN14O14P 
الكتلة الجزيئية 1355٫37 جم/مول

من أكثر الأسباب شيوعًا لنقص فيتامين بي12 هو ضعف الامتصاص بسبب فقدان العامل الجوهري في المعدة، الذي يجب ربطه بمصدر غذائي من بي12 من أجل حدوث الامتصاص.[6] السبب الرئيسي الثاني هو الانخفاض المرتبط بالعمر في إنتاج حمض المعدة أو حدوث الأمراض المعوية المزمنة. مشاكل أنخفاض المدخول أكثر شيوعًا عند النباتيون.[7] قد يتميز النقص بالاعتلال العصبي للأطراف أو اضطراب في الدم يسمى فقر الدم الخبيث، وهو نوع من فقر الدم الضخم الأرومات.[8] قد تؤثر مستويات الفولات في الفرد على مسار التغيرات المرضية وأعراض نقص فيتامين بي12.

اكتشف فيتامين بي12 نتيجة لفقر الدم الخبيث؛ وهي الحالة التي لا تنتج فيها خلايا دم حمراء بسبب نقص في الفيتامين بي12، وهو مرض مناعي ذاتي يقوم بتدمير الخلايا الجدارية للمعدة وهذه الخلايا مسؤولة عن افراز العامل الداخلي، الذي بدوره مهم لإمتصاص الفيتامين بي12. بسبب ضعف امتصاص فيتامين بي12 في مرحلة الشيخوخة فان الاشخاص فوق الأكبر من 60 عامًا أكثر عرضة لخطر نقص الفيتامين بي12.

الاستخدام الطبيعدل

يستخدم فيتامين بي12 لعلاج نقص فيتامين بي12 تسميم بالسيانيد ونقص ترانزكوبالامين الوراثي الثاني. ويعطى كجزء من اختبار شيلينج لاكتشاف فقر الدم الخبيث. فيما يتعلق بتسمم السيانيد فإنه يمكن إعطاء كمية كبيرة من الهيدروكسوبالامين عن طريق الوريد واحيانا يتم دمجه مع ثيوسلفات الصوديوم . تعتبر آلية العمل مباشرة حيث ان ربيطة هيدروكسيد الهيدروكسوبالامين تنزاح عن طريق ايون السيانيد السام وبالنتيجة يخرج مركب بي12 الغير ضار في البول. في الولايات المتحدة وافقت هيئة الغذاء والدواء في عام 2006 على استخدام الهيدروكسوبلامين في علاج تسمم السانيد الحاد.[9] ارتفاع مصل بي12 كعلامة للمرض قد يشير ارتفاع مستوى مصل بي12 ( كوبالامين فوق 600 ميكرولتر\لتر) في ظل غياب المكملات الغذائية أو الحقن إلى تشخيص مرض خطير. يعتقد في هذه الحالات ان فيتامين بي12 هو مؤشر للمرض وليس سبب المرض.

أحد أسباب ارتفاع الكوبالامين هو مرض الكبد العام حيث ان تحلل الخلايا الكبدية يؤدي لانبعاث فيتامين بي12، ويظهر الكبد المصاب انخفاضا في إزالة الكوبالامين. وهكذا يمكن أن تكون هناك امراض اخرى مثل التهاب الكبد الحاد أو تليف الكبد أو سرطان الكبد، ومرض الكبد النقيلي مرتبطة بازدياد توزيع الكوبالامين. اقترح ان يكون ارتفاع مستويات بي12 كوسيلة للتنبؤ بخطر الوفاة في وحدة العناية المركزية ولكن هناك دراسة حديثة اظهرت ان ارتفاع مستوى بي12 ليس مؤشر لخطر الوفاة في العناية المركزية لكن عندما يتم التحكم في وظيفة الكبد يمكن ان تصبح بديل عن وظائف الكبد الضعيف.[10]

هناك مجموعة ثانية من المرضى الذين لا يستخدمون المكملات يعانون من ارتفاع مستوى الكوبالامين الناجم عن ارتفاع ناقلات البلازما بي12 الهابتوكورين والترانزكوبالامين. ويحدث نتيجة اضطرابات الدم مثل اللوكيميا المزمنة اللوكيميا الحمرية وكثرة الحمر الحقيقية ومتلازمة كثرة اليوزينيات. ويعد ارتفاع مستوى الكوبالامين واحدة من المعايير التشخيصية للمرضيين التاليين.

هناك مجموعة ثالثة من المرضى الذين لا يستخدمون المكملات ويعانون من ارتفاع مستوى الكوبالامين وقد يعاني هؤلاء من خطر أكبر لتشخيصهم بأمراض سرطان مرتبطة بالتدخين والكحول والتي تعتبر أمراض غير دموية. وتعتبر الإصابة فورية (معظمهم في غضون عام واحد من الاختبار). في دراسة اجريت على 333000 شخص في الدنمارك كان لدى الأفراد الذين لديهم مستوى كوبالامين مرتفع فرصة أكبر بثلاث إلى ستة اضعاف لتطوير أمراض سرطانية معينة أكثر من اولئك الذين لديهم مستوى بي12 طبيعي. بالنتيجة هناك مراجعة تلخص الموضوع:" بالإجمال يمكن أن نستنتج أن ارتفاع الكوبالامين الملحوظ في الدم يستحق تشخيص كامل لتقييم وجود المرض"[11]

النقصعدل

يمكن أن يسبب نقصان فيتامين بي12 ضررًا شديدًا لا يمكن إصلاحه، خاصة للدماغ والجهاز العصبي.[12][13] عند مستويات أقل قليلاً من المعتاد، تظهر مجموعة من الأعراض مثل شعور الشخص بالتعب والضعف، الشعور بفقدان الوعي، صعوبة المشي (مشاكل واضحة في التوازن)، الاكتئاب، ضعف الذاكرة، ضعف ردود الأفعال، الارتباك، ضيق التنفس، الصُداع، شحوب البشرة والشعور بالأحاسيس غير الطبيعية، من بين الأمور الآخرى أيضًا، خاصةً في الأشخاص فوق سن 60 سنة[12][14] - يمكن أن يتسبب نقص فيتامين بي12 أيضًا في ظهور أعراض الهوس والذهان.[15][16] ضعف المناعة، مشاكل الخصوبة وأنقطاع الدورة الدموية عند النساء قد تحدث. من المُمكن حدوث الخرف أو تطور الزهايمر.[17][18]

النوع الرئيسي من فقر الدم بعوز الفيتامين بي12 هو فقر الدم الخبيث،[19] وهي الحالة التي لايتم فيها إنتاج ما يكفي من خلايا الدم الحمراء بسبب نقص في الفيتامين بي12، حيث يتميز بثلاثية علامات رئيسية تشمل المشاكل الدموية، العصبية والهضمية.[20][21] في الحالات طويلة المدى أو التي تركت بدون علاج، قد تكون بعض التغييرات دائمة.[20]

ينتج نقص فيتامين بي12 عادة بسبب سوء الامتصاص ويمكن ايضا ان يحدث نتيجة قلة المدخول وبعض الاضطرابات المعوية، وانخفاض كمية البروتينات الرابطة، واستخدام بعض الادوية. و يعتبر فيتامين بي12 من الفيتامينات النادر تواجدها في المصادر النباتية ولذلك فان النباتيين أكثر عرضة للإصابة بنقص فيتامين بي12، كذلك الامر فيما يتعلق بالرضع الذين ولدوا لأمهات نباتيات فانهم يواجهون خطر نفص فيتامين بي12 أكثر من غيرهم. يعتبر كبار السن الذين يعتمدون نظام غذائي يعتمد على كمية محدودة من اللحوم أو منتجات الحيوانات ايضا من الاشخاص المعرضين لنقص فيتامين بي12. وقد يصيب نقص فيتامين بي12 ما بين 40% إلى 80% من الاشخاص النباتيين الذين لا يستهلكون مدعمات تحتوي على فيتامين بي12.[22] على سبيل المثال في هونج كونج والهند تعاني نسبة 80% من الاشخاص النباتيين من نقص فيتامين بي12.[23] فيتامين بي12 هو الركيزة المشتركة للتفاعلات المختلفة للخلايا المشتركة في تصنيع التوليفة المثيلة من الحمض النووي والنواقل العصبية, يمكن لتوليفة الناقل العصبي الثلاثي الاميني ان يعزز تأثير مضادات الاكتئاب التقليدية.[24] من الممكن استنتاج تراكيز داخل الخلايا من خلال التركيز الكلي للهوموسيستئن في البلازما والذي يمكن تحويله إلى ميثونين من خلال تفاعل انزيمي يستخدم 5, ميثيل تتراهيدروفولات كمجموعة مانحة للمثيل. بالنتيجة فان تركيز البلازما من الهوسيستين يقل عندما يرتفع تركيز بي12 في الخلية. حيث ان الايض النشط مطلوب للميثيلين من الهموسيستين لإنتاج الميثونين الذي يشارك في عدد من العمليات الكيميائية الحيوية بما يتضمن التمثيل الغذائي للناقلات احادية الامين، بالتالي فان نقص فيتامين بي12 قد يؤثر على إنتاج ووظيفة تلك الناقلات العصبية.[25]

التشخيصعدل

وفقًا لمراجعة واحدة: "في الوقت الحالي، لا يوجد ”معيار ذهبي“ لتشخيص نقص فيتامين بي12 ونتيجة لذلك يتطلب التشخيص النظر في كل من الحالة السريرية للمريض ونتائج التحقيقات."[26] يُشتبه عادةً في نقص الفيتامينات عندما يُظهر تعداد الدم الكامل الروتيني فقر الدم مع ارتفاع الحجم الكروي الوسطي (MCV). بالإضافة إلى ذلك، في مسحة الدم المحيطية، يمكن رؤية الكريات البيض والكريات البيض متعددة الأشكال مفرطة النوى. يتم دعم التشخيص بناءً على مستويات فيتامين بي12 في الدم التي تقل عن 130-180 ميكرولتر / لتر (180-250 بيكوغرام / مل) في البالغين. ومع ذلك، يمكن الحفاظ على قيم المصل الطبيعية بينما يتم استنفاد مخازن الأنسجة من فيتامين بي12. لذلك، لا تؤكد قيم مصل بي12 فوق نقطة انقطاع النقص بالضرورة لتشخيص الحالة المناسبة لنقص الفيتامين بي12. لهذا السبب، يعتبر ارتفاع حمض الهوموسيستين في الدم أكثر من 12 ميكرولتر / لتر وحمض الميثيل مالونيك (MMA) أكثر من 0.4 ميكرومول / لتر مؤشرات أفضل لنقص فيتامين بي12، بدلاً من الاعتماد فقط على تركيز فيتامين بي12 في الدم.[9] إذا كان تلف الجهاز العصبي موجودًا وكان اختبار الدم غير حاسم، فيمكن إجراء ثقب قطني لقياس مستويات السائل النخاعي للفيتامين بي12.[27]

المصادر الغذائية لفيتامين بي12 وتوصيات غذائيةعدل

تخزن الحيوانات فيتامين بي12 في الكبد والعضلات، وتقوم بعض الحيوانات بتمرير الفيتامين للبيض والحليب. تعد اللحوم والكبد والبيض والحليب مصادر فيتامين لحيوانات اخرى من بينهم البشر. بالنسبة للبشر فان قابلية الانسان للاستفادة من البيض هي اقل 9% مقارنة ب 40% إلى 60% استفادة من السمك والدواجن واللحوم. تعد الحشرات مصدر من مصادر بي12 ايضا للحيوانات ( يشمل الحشرات الاخرى والانسان). تشمل المصادر الحيوانية التي تحتوي على نسبة كبيرة من فيتامين بي12 (قد تكون أكثر من 20 مصدر تحتوي ما بين 50 إلى 99 ميكروغرام لكل 100 غرام ) مثل المحار ولحم الضأن (خصوصا الكبد) ولحم العجل ولحم البقر والديك الرومي وبيض السمك وسمك الماكريل ولحم السلطعون. المصادر الميكروبية تم إنتاج فيتامين بي12 في الطبيعة فقط من خلال بعض بدائيات النوى (بعض البكتيريا والعواتق),[28][29] ولا يمكن للكائنات متعددة أو وحيدة الخلايا صنعه. ويمكن لبعض البكتيريا المعوية الموجودة في البشر والحيوانات صنعه ولكن لا يمكن للبشر امتصاص فيتامين بي12 المصنوع في احشائهم ويمكن ايضا صنع فيتامين بي12 في القولون لكنه بعيد جدًا عن الامعاء الدقيقة التي تمتص فيتامين بي12. ويمكن للحيوانات المجترة مثل الابقار والاغنام امتصاص فيتامين بي12 الذي يتم إنتاجه في احشائهم ولكن لإنتاج هذا الفيتامين يجب ان تستهلك الحيوانات كميات كافية من الكوبالت.[30] بالنسبة للحيوانات الراعية فانها تحصل على فيتامين بي12 وعلى البكتيريا التي تنتجه من خلال التربة الموجودة على جذور النباتات التي أكلوها.[31] ويعد البراز مصدر غني بفيتامين بي12. وهناك العديد من الحيوانات ومن ضمنها الكلاب والقطط تأكل البراز. وهناك انواع مثل كائنات الفصيلة الارنبية (الارانب والارانب البرية وحيوان البيكا) التي تنتج نوعين من الحبيبات البرازية[31][32] وهي حبيبات صلبة وحبيبات رخوة تسمى كيكوتروبيس. وتقوم الحيوانات من هذه الفصيلة بتناول الفضلات الرخوة الخاصة بهم وتحتوي هذه الفضلات على مواد نباتية ممضوغة تكون قد استقلبت بواسطة باكتيريا في الاعور وهو عبارة عن حجيرة تقع ما بين الامعاء الغليظة والدقيقة. وتحتوي الفضلات الرخوة كيكوتروبيس على كربوهيدرات قابلة للهضم وفيتامينات ب التي يتم تصنيعها بواسطة البكتريا الداخلية. الاطعمة المحصنة والمكملات المدعمة توصي كل من جمعية التغذية البريطانية وومجموعة الموارد النباتية ولجنة الاطباء لطب مسؤول وغيرهم بأن على كل شخص نباتي لا يستهلك كميات كافية من فيتامين بي12 من خلال الاطعمة عليه ان يأخذ مكملات مدعمة. كثير من الاطعمة المدعمة بفيتامين بي12 منتشرة ومتوفرة وتشمل حبوب الالإطار ومنتجات الصويا والواح الطاقة والخميرة الغذائية. المكملات يعتبر فيتامين بي12 من مكونات اقراص الفيتامينات المتعددة، وفي بعض الدول يتم استخدامه لاثراء الاطعمة المصنوعة من القمح مثل الخبز والمعكرونة. وفي الولايات المتحدة يمكن شراء منتجات تحتوي فيتامين بي12 لا تتطلب وصفة طبية وتوفر هذه المنتجات ما يصل إلى 5000 ميكروغرام لكل حصة. ويعد فيتامين بي12 عنصر شائع في مشروبات وحقن الطاقة وبالعادة تكون كمية فيتامين بي12 الموجودة في هذه المنتجات هي الكمية الغذائية الموصى بها للفرد. ويمكن ايضا الحصول على فيتامين بي12 عن طريق منتجات بوصفة طبية مثل الحقن وطرق اخرى. لم يتم اثبات ان الحصول على فيتامين بي12 بشكل مباشر عن طريق وضعه تحت اللسان هو شيء ضروري أو مفيد بالرغم من التسويق لكثير من حبوب الدواء المحلاة والحبوب وحتى المصاصات التي صممت للامتصاص فيتامين بي12 من تحت اللسان. ظهر في دراسة اجريت في عام 2003 ان ليس هناك فرق كبير بين مستوى المصل الذي تم تناوله عن طريق الفم أو بين امتصاص فيتامين بي12 عن طريق وضعه تحت اللسان حيث ان الفرق هو 0.5 ملغ كوبالامين. تكون جرعة فيتامين بي12 تحت اللسان فعالة فقط بسبب الجرعات العالية الموجودة (0.5 ملغ) في الاقراص التي يتم ابتلاعها وليس بسبب مكان الاقراص. وكما هو موضح ادناه فان الجرعات الشفوية العالية من فيتامين بي12 قد تكون فعالة كعلاج حتى ولو كان امتصاص الجهاز الهضمي ضعيف بسبب ضمور المعدة (فقر الدم الخبيث). في بعض الاحيان يتم استخدام الحقن والرقع في حال كان هناك ضعف في امتصاص الجهاز الهضمي ولكن هناك ادله على ان هذا الاجراء غير ضروري بسبب وجود المكملات الفموية عالية الفعالية والحديثة (مثل 0.5-1 ميليغرام أو أكثر). حتى فقر الدم الخبيث يمكن علاجه كليا عن طريق الجرعات الفموية. هذه المكملات تحتوي على جرعات عالية من الفيتامين حيث ان 1%حتى 5% من الجرعات الفموية العالية من فيتامين بي12 البلوري الحر يتم امتصاصها على طول الامعاء من خلال الانتشار السلبي. إذا كان الشخص يعاني من اخطاء خلقية في المسلك الناقل للميثيل (مرض كوبالمين سي مندمج مع البيلة الحمضية وبيلة هوموسستينية) فان علاجه يجب يكون من خلال حقن هيدروكسوبلامين أو فيتامين بي12 في الوريد أو في العضل أو من خلال الجلد.[33][34][35][36][37] اشكال غير السيانيد كمكملات اصبحت اقراص ميثكوبلامين التي توضع تحت اللسان في اقراص 5 ملغ. من المتوقع ان يكون المصير الايضي ووالتوزيع البيولوجي للميثوكوبلامين مماثل لمصادر فيتامين بي12 الاخرى الموجودة في النظام الغذائي. حيث يتم تخليص أي سيانيد مع الميثوكلوبلامين حيث ان كمية السيانيد (20 ميكروغرام) في 1000 ميكروغرام من اقراص السينسوبلامين اقل مما يستهلك يوميا في الطعام. وتعتبر سلامة كل اشكال الفيتامينات راسخة. مصادر غير مختبرة ( غير مجربة ) وجد الكثير من المصادر التي تحتوي على كوبالامين ولكن لم يتم اختبارها بشكل كافي لنشر إذا ما كان يمكن للبشر الاستفادة منها ام انها مجرد نظير لفيتامين بي12. بالإضافة للطعام المتخمر هناك عدد قليل من النباتات والفطر والطحالب التي تعد مصادر معروفة لفيتامين بي12 البيولوجي الفعال. ومثال على هذه المصادر التمبيه ( المتفحمه) (يصل محتوى فيتامين ب12 فيه إلى 8 ميكروغرام لكل 100 غرام) وانواع من الفطر (تحتوي على 3 ميكروغرام لكل 100 غرام) وهناك العديد من الطحالب الغنية بفيتامين بي12 ومن هذه الانواع طحلب بورفيرا ييزوينسيس والذي يحتوي على كمية كوبالامين تعادل التي يحتويها الكبد.

الفيتامينات الوهمية للبي12 (فيتامين بي12 الوهمي) يعود معنى الفيتامينات الوهمية لفيتامين بي12 إلى نظائر فيتامين بي12 والتي تعد غير فعالة بيولوجيا في الانسان ولقد وجد ان هذه النظائر موجودة في العديد من مصادر طعام البشر (بما في ذلك الحيوانات), وفي المكملات الغذائية والاطعمة المدعمة . وجد ان اغلب البكتيريا الزرقاء بما فيها السبرولينا وبعض الطحالب مثل النوري (طحالب بحرية صالحة للأكل) تحتوي غالبا على فيتامين بي12 الوهمي بدلا من فيتامين بي12 الفعال بيولوجيا. توصيات غذائية في عام 1998حدث معهد الدواء الأمريكي(IOM) معدل الحاجة التقريبية EARS و الكمية الغذائية الموصى بها RDAS فيها لفيتامين بي12. في الوقت الحالي معدل الحاجة التقريبية من فيتامين بي12 للنساء والرجال من عمر 14 فما فوق هي 2.0 ميكروغرام في اليوم اما الكمية الغذائية الموصى بها من فيتامين بي12 فهي 2.4. وتكون الكمية الغذائية الموصى بها أكبر من معدل الحاجة التقريبية المطلوبة كي تغطي احتياجات الذين يحتاجون نسبة أكبر من فيتامين بي12. اما فيما يتعلق بالمرأة الحامل فالكمية الغذائية الموصى بها هي 2.6 ميكروغرام في اليوم بينما تحتاج المرأة المرضعة لإدرار الحليب 2.8 ميكروغرام في اليوم. بالنسبة للرضع حتى عمر 12 شهر فان المدخول الكافي AL لهم يتراوح ما بين 0.4-0.5 ميكروغرام في اليوم (تعتمد المدخولات الكافية عندما تكون معلومات معدل الحاجة التقريبية والكمية الغذائية الموصى بها غير كافية). ترتفع الكمية الغذائية الموصى بها للأطفال من عمر 1 حتى 13 عام من 0.9 إلى 1.8 ميكروغرام مع التقدم بالعمر. لان 10% حتى 30% من الكبار بالسن قد يكونوا غير قادرين على امتصاص فيتامين بي12 بشكل طبيعي في الاغذية فمن المفضل لهم ان يلبوا حاجاتهم الغذائية من خلال استهلاك الاطعمة المدعمة بفيتامين بي12 أو المكملات الغذائية التي تحتوي فيتامين بي12. لضمان سلامة الافراد يقوم معهد الدواء الأمريكي بتعيين المستويات الاقصى المقبولة (ULS) للفيتامينات والمعادن عندما يكون هناك معلومات كافية. في حالة فيتامين بي12 ليس هناك مستوى اقصى مقبول حيث ليس هناك أي سجلات بشرية تظهر الاثار الضارة الناجمة عن جرعات زائدة. يسمى مجموع معدل الحاجة التقريبية والبدائل الغذائية الموصى بها والمدخول الكافي والمستوى الاقصى المقبول بالكميات الغذائية المرجعية DRI.[38] الهيئة الأوروبية لسلامة الاغذية تشير إلى المجموعة الجماعية للمعلومات مثل القيم المرجعية الغذائية، مع المدخول السكاني المرجعي PRI بدلا من RDA (الكمية الغذائية الموصى بها). كما وتستخدم متوسط الطلبات بدلا من EAR (معدل الحاجة التقريبية). اما المدخول الكافي AL و المستوى الاقصى المقبول فلهما نفس المعنى المستخدم في الولايات المتحدة. فالمدخول الكافي للمرأة والرجل الذين تجاوزوا عمر ال18 هو 4.0 ميكروغرام في اليوم. أما المرأة الحامل فان المدخول الكافي هو 4.5 ميكروغرام في اليوم. للمرضعة المدخول الكافي هو 5.0 ميكروغرام في اليوم. للأطفال ما بين عام حتى 17 عام فان المدخول الكافي هو من 1.5 إلى 3.5 ميكروغرام في اليوم وبالطبع يرتفع المدخول كلما تقدم الطفل بالعمر. كما يظهر فان هذه المدخولات أكثر من مدخولات المعهد الأمريكي. بالطبع فان الهيئة الأوروبية لسلامة الغذاء[39] قد تطرقت لمسألة الامان ولقد توصلت لنفس النتيجة السابقة حيث انه ليس هناك أي دليل يحث على تحديد مستوى اقصى مقبول لفيتامين بي12.[40] لأهداف توسيم الطعام والمدعمات الغذائية في أمريكا، يتم التعبير عن الكمية الموجودة في العرض كنسبة مئوية من القيمة اليومية DV% فيما يتعلق بتوسيم فيتامين بي12 فقد كانت النسبة اليومية للقيمة اليومية هي 6.0 ميكروغرام ولكن تم تعديل هذه النسبة إلى 2.4 في 27 مايو 2017.[41] ولقد تم تقديم جدول يحتوي القيم القيم الغذائية المرجعية القديمة والحديثة. وكان موعد الالتزام النهائي في القيم الجديدة في 28 يوليو 2018, ولكن اصدرت هيئة الغذاء والدواء تمديد لموعد الالتزام حيث سيكون الموعد النهائي هو 1 يناير 2020 للشركات الكبيرة و 1 يناير 2021 للشركات الصغيرة.[42]

التفاعل مع البوتاسيومعدل

إن مكمّلات البوتاسيوم يمكن أن تقلّل من امتصاص الفيتامين بي12 لدى بعض الأشخاص. يظهر هذا التأثير مع كلوريد البوتاسيوم وإلى حدّ أقلّ مع سترات البوتاسيوم. قد يساهم البوتاسيوم في نقص الفيتامين بي12 عند بعض الأشخاص الذين يعانون من عوامل خطر أخرى ولكن المكملات اليومية ليست ضرورية.

علم العقاقيرعدل

الية العملعدل

 
استقلاب حمض الفوليك. وينظر إلى دور فيتامين بي12 في أسفل اليسار.

يعمل فيتامين بي12 كإنزيم مساعد، مما يعني أن وجوده مطلوب من أجل التفاعلات المحفزة بالأنزيم.[43][44] ثلاثة أنواع من الانزيمات:

  • إيزوميراز: إعادة ترتيب ذرات الهيدروجين يتم نقلها مباشرة بين ذرتين متجاورتين مع التبادل المتزامن للبدائل الثانية، X ، والتي قد تكون ذرة كربون مع بدائل، أو ذرة أكسجين من كحول، أو أمين. هذه تستخدم adoB12 (adenosylcobalamin) شكل من أشكال الفيتامين.
  • ناقل الميثيل: تنقل مجموعة الميثيل (–CH3) بين جزيئين. هذه تستخدم MeB12 (methylcobalamin) شكل من الفيتامين.
  • إزالة الهالوجين: التفاعلات التي تتم فيها إزالة ذرة الهالوجين من جزيء عضوي. لم يتم تحديد الإنزيمات في هذه الفئة لدى البشر.

في البشر، هناك اثنين من مساعدات الانزيمات الأساسية المعتمدة على عائلة انزيم بي12 تطابق أول نوعين من التفاعلات معروفين، وهما:

  1. MUT  هو عبارة عن ايزوماريز الذي يستخدم نموذج AdoB12 ونوع التفاعل الأول لتحفيز إعادة ترتيب هيكل الكربون (المجموعة x هي-COSCoA). يعمل تفاعل MUT على تحويل MMl-CoA إلى Su-CoA ، وهي خطوة مهمة في استخراج الطاقة من البروتينات والدهون (لمزيد من المعلومات انظر آلية تفاعل MUT). يتم فقدان هذه الوظيفة في مرض نقص فيتامين بي12، ويمكن قياسها سريريًا على أنها زيادة مستوى حمض ميثيل مالونيك (MMA).لسوء الحظ، فإن ارتفاع حمض الميثيل مالونيك، على الرغم من حساسيته لنقص فيتامين بي12، وربما يكون حساسًا بشكل مفرط، ولكن ليس جميع الذين لديهم هذا الارتفاع يعانون من نقص في فيتامين بي12. على سبيل المثال، يرتفع حمض ميثيل مالونيك من 90-98 ٪ في المرضى الذين يعانون من نقص فيتامين بي12، 20-25 % من المرضى فوق سن ال 70 لديهم مستويات مرتفعة من حمض الميثيل مالونيك، ولكن 25-33 ٪ منهم لا يعانون من نقص فيتامين بي12. لهذا السبب، لا يوصى بتقييم مستويات حمض الميثيل مالونيك بشكل روتيني عند كبار السن. لا يوجد اختبار "معياري ذهبي" لنقص فيتامين بي12 لأنه عندما يحدث نقص في فيتامين بي12، يمكن الحفاظ على قيم المصل في حين أن أنسجة تخزين فيتامين بي12 تصبح مستنزفة. لذلك، قيم فيتامين بي12 في المصل فوق نقطة القص المحددة من النقص لا تشير إلى حالة مناسبة من فيتامين بي12. إن وظيفة MUT ضرورية لبناء المايلين المناسب ولا تتأثر بمكملات الفولات.
  2. MTR ، والمعروف أيضا باسم مصنع الميثيونين، هو إنزيم ناقل الميثيل، والذي يستخدم MeB12 ونوع التفاعل الثاني لنقل مجموعة الميثيل من 5-methyltetrahydrofolate  إلى  homocysteine  ،وبهذه الطريقة يتم إنتاج tetrahydrofolate و ميثيونين[45] هذه الوظيفة مفقودة  في نقص فيتامين بي12، مما يؤدي إلى زيادة مستوى ال homocysteine  وحبس الfolate  ك 5-methyltetrahydrofolate  ، والتي لا يمكن استردادها من THF (الشكل النشط للحمض الفوليك). يلعب THF دورًا مهمًا في بناء الحمض النووي (DNA) لذا فإن انخفاض وجود الـ THF يؤدي إلى إنتاج غير فعال للخلايا التي لها معدل دوران سريع، خاصةً خلايا الدم الحمراء، وكذلك خلايا جدار الامعاء  المسؤولة عن الامتصاص. يمكن إعادة بناء THF عبر MTR أو يمكن الحصول عليها من حمض الفوليك الطازج في النظام الغذائي. وهكذا، فإن جميع التأثيرات الاصطناعية للحمض النووي لنقص فيتامين بي12، بما في ذلك فقر الدم الضخم الأرومات من فقر الدم الخبيث ، تحل إذا كان هناك ما يكفي من حمض الفوليك موجود في الغذاء. وبالتالي، فإن أفضل "وظيفة" معروفة لـ فيتامين بي12 (التي تشارك في بناء الحمض النووي، وانقسام الخلية، وفقر الدم) هي في الواقع وظيفة اختيارية تتم بوساطة فيتامين بي12- الحفاظ على شكل نشط من حمض الفوليك وهو ضروري لإنتاج فعال للحمض النووي.[46] انزيمات methyltransferase أخرى والتي تتطلب ال cobalamin  معروفة أيضا في البكتيريا مثل : Me-H4-MPT  و  coenzyme M methyltransferase.

وظيفة الانزيمعدل

إذا كان حمض الفوليك موجودًا بكمية، فعندئذ، اثنين من تفاعلات عائلة الانزيمات المعتمدة على فيتامين بي12، تظهر تفاعلات عائلة MUT أكثر التأثيرات الثانوية المباشرة والمميزة، مع التركيز على الجهاز العصبي. ويرجع ذلك إلى ان تفاعلات MTR (نوع methyltransferase) مشتركة في إعادة بناء حمض الفوليك، وبالتالي فهي أقل وضوحًا عندما يكون حمض الفوليك في حالة جيدة.

منذ أواخر التسعينات، بدأ إضافة حمض الفوليك لتحصين الدقيق في العديد من البلدان، لذلك أصبح نقص حمض الفوليك الآن أكثر ندرة. في نفس الوقت، بما أن اختبارات بناء  الحمض النووي الحساسة لفقر الدم وحجم كريات الدم الحمراء تتم بشكل روتيني حتى في عيادات بسيطة للاختبار الطبي (بحيث يتم اكتشاف هذه التأثيرات البيوكيميائية بوساطة حمض الفوليك بشكل مباشر في أغلب الأحيان) ، فإن التأثيرات التي تعتمد على MTR على نقص فيتامين بي12 أصبحت واضحة ليست على شكل فقر الدم بسبب مشاكل صنع الحمض النووي (كما هي بشكل تقليدي) ، ولكن الآن بشكل أساسي كارتفاع بسيط وأقل وضوحًا في ال  homocysteine في الدم والبول (بيلة هوموسيستينية). قد تنتج هذه الحالة بسبب تلف طويل الأمد في الشرايين وفي التجلط (السكتة الدماغية والنوبة القلبية) ، ولكن من الصعب فصل هذا التأثير عن العمليات الشائعة الأخرى المرتبطة بتصلب الشرايين والشيخوخة.

إن الضرر المايليني النوعي الناتج عن نقص فيتامين بي12، حتى في وجود كميات مناسبة من حمض الفوليك والميثيونين، هو بشكل أكثر تحديدًا ووضوحاً مشكلة نقص الفيتامينات. وقد تم توصيله بفيتامين بي12 مباشرة عن طريق التفاعلات المتعلقة بـ MUT، وهو المطلوب بشكل مطلق لتحويل methylmalonyl coenzyme A إلى succinyl coenzyme A. ويؤدي فشل هذا التفاعل الثاني إلى حدوث مستويات مرتفعة من MMA، وهو الشكل غير النشط للمايلين. سوف يمنع MMA المفرط تصنيع الأحماض الدهنية الطبيعية، أو سيتم دمجها في الاحماض الدهنية نفسها بدلا من حمض المالونيك الطبيعي. إذا تم دمج هذه الأحماض الدهنية غير الطبيعية لاحقاً في المايلين، فسيكون المايلين الناتج هشاً للغاية، وسيحدث إزالة للمايلين. على الرغم من أن الآلية أو الآليات الدقيقة غير معروفة على وجه اليقين، فإن النتيجة هي انحلال ضمني مشترك  للجهاز العصبي المركزي والنخاع الشوكي.[47] أياً كان السبب، من المعروف أن نقص فيتامين بي12 يسبب اعتلال الأعصاب المحيطية، حتى لو كان حمض الفوليك موجوداً بشكل جيد، وبالتالي فقر الدم غير موجود.

قد يكون لتفاعلات MTR التي تعتمد على فيتامين بي12 تأثيرات عصبية، من خلال آلية عمل غير مباشرة. وجود ميثيونين كافٍ (على سبيل المثال، حمض الفوليك ويجب أيضا الحصول عليه من النظام الغذائي، إذا لم يتم تجديده من الhomocysteine  بواسطة التفاعلات المعتمدة على قيتامين بي12) مطلوبًا لعمل (S-adenosyl methionine (SAMe، والذي هو بدوره ضروري لاضافة مجموعة ميثل لصفيحة  المايلين الفوسفاتية . على الرغم من أن إنتاج SAMe لا يعتمد على فيتامين بي12، إلا أنه يساعد في إعادة التدوير لتوفير ركيزة واحدة مناسبة له (وهو الحمض الأميني الضروري الميثيونين) بمساعدة بي12. بالإضافة إلى ذلك، تشارك SAMe في تصنيع بعض الناقلات العصبية ، الكاتيكولامينات وفي عملية التمثيل الغذائي في الدماغ. هذه الناقلات العصبية مهمة للحفاظ على المزاج، وربما تفسر لماذا يرتبط الاكتئاب بنقص بي12. قد يعتمد أيضاً إضافة مجموعة ميثل على فوسفوليبيدات صفيحة المايلين على حمض الفوليك الكافي، والتي تعتمد بدورها على إعادة تدوير MTR ، ما لم يتم تناولها بكميات كبيرة نسبياً.

الامتصاص والتوزيععدل

يتم امتصاص Methyl-B12 من خلال عمليتين. الأولى هي آلية الأمعاء باستخدام عامل داخلي والذي يمكن من خلاله امتصاص 1-2 ميكروجرام كل بضع ساعات. والثاني هو عملية الانتشار التي يتم بها امتصاص ما يقرب من 1 ٪ من الباقي.[48] الفيزيولوجيا البشرية فيتامين بي12 معقدة، وبالتالي فهي عرضة للحالات المؤدية إلى نقص فيتامين بي12. يجب إطلاق فيتامين بي12 المرتبط بالبروتين من البروتينات بفعل العصارة الهضمية في كل من المعدة والأمعاء الدقيقة.[49] يطلق حمض المعدة الفيتامين من جزيئات الطعام. لذلك فإن مضادات الحموضة والأدوية المضادة للحموضة (وخاصة مثبطات مضخة البروتون) قد تمنع امتصاص فيتامين بي12.

فيتامين بي12 تؤخذ على شكل حبوب منخفضة الذوبان، غير قابلة للمضغ يمكن أن تمر عبر الفم والمعدة ولا تختلط مع أحماض المعدة، ولكن الأحماض ليست ضرورية لامتصاص بي12 الحرة غير المرتبطة بالبروتين. الحمض ضروري فقط لاسترداد فيتامين بي12 الذي يحدث بشكل طبيعي من الأطعمة.

بروتين R (المعروف أيضاً باسم haptocorrin و cobalophilin) هو بروتين ربط بي12 والذي ينتج في الغدد اللعابية. يجب أن ينتظر لربط ال فيتامين بي12 المأخوذ من الغذاء حتى تم تحرير فيتامين بي12 من البروتينات في الغذاء بواسطة البيبسين في المعدة. ثم يرتبط ال فيتامين بي12 ببروتين R لتجنب تكسيره في البيئة الحمضية للمعدة.[50] هذا النمط من نقل فيتامين بي12 إلى بروتين ربط خاص يفرز في خطوة هضمية سابقة، يتكرر مرة أخرى قبل الامتصاص. بروتين الربط التالي لـ فيتامين بي12 هو عامل جوهري (IF)، وهو بروتين يتم توليده بواسطة الخلية الجدارية المعوية التي تفرز استجابة للهيستامين، غاسترين و pentagastrin، بالإضافة إلى وجود الغذاء في الإثني عشر، يقوم الببتيداز (انزيم هضم البروتينات) بهضم بروتينات R وإطلاق فيتامين بي12 المرتبط بها، والذي يرتبط بعد ذلك بـ IF، لتشكيل معقد (IF / B12). يجب ربط فيتامين بي12 بـ IF لكي يتم امتصاصه بكفاءة، لأن المستقبلات الموجودة في لفائفي الأمعاء الدقيقة (الجزء الثالث من الامعاء الدقيقة) فقط تتعرف على مركب B12-IF؛ بالإضافة إلى ذلك، يحمي العامل الجوهري الفيتامينات من الهدم بواسطة البكتريا المعوية.

وبالتالي فإن امتصاص فيتامين بي12 الغذائي يتطلب معدة سليمة وفعالة، افرازات البنكرياس،عامل حقيقي والأمعاء الدقيقة .اي مشكلة في اي واحد من هذه الاجهزة يجعل من نقص فيتامين بي12 ممكن. الأفراد الذين يفتقرون إلى عامل جوهري لديهم قدرة منخفضة على امتصاص فيتامين بي12. في فقر الدم الخبيث، هناك نقص في IF بسبب التهاب المعدة الضموري ذاتي المناعة، والتي تشكل الأجسام المضادة ضد الخلايا الجدارية . قد تتشكل الأجسام المضادة بالتناوب مع IF وترتبط بها، مما يعوقها عن القيام بوظيفة الحماية فيتامين بي12. بسبب تعقيد الامتصاص بي12، فإن مرضى الشيخوخة، والعديد منهم يعانون من نقص الحمض  بسبب انخفاض وظيفة الخلايا الجدارية، لديهم مخاطر متزايدة لنقص فيتامين بي12[51] يؤدي هذا إلى إفراز جرعات فموية بنسبة 80- 100٪ في البراز مقابل إفراز بنسبة 30-60٪ في البراز كما هو ملاحظ لدى الأفراد الذين يمتلكون العامل الجوهري بشكل كاف.[51]

بمجرد التعرف على مركب IF / B12 بواسطة مستقبلات الجزء الأخير من الأمعاء الدقيقة المتخصصة، فإنه يتم نقله إلى الدورة الدموية. ثم يتم نقل الفيتامين إلى ترانز كوبالامين الثاني (TC-II / B12) ، الذي يعمل بمثابة ناقلة البلازما. قد تؤدي العيوب الوراثية في إنتاج ترانز كوبالامين ومستقبلاتها إلى قصور وظيفي في فيتامين بي12 وفقر الدم الضخم الأرومات الطفولي، والكيمياء الحيوية المرتبطة بفيتامين ب 12 غير الطبيعية، حتى في بعض الحالات مع مستويات الدم الطبيعية من فيتامين بي12. بالنسبة إلى الفيتامينات التي تخدم داخل الخلايا، يجب أن يرتبط المركب TC-II / B12 بمستقبل خلية، وأن يتم إدخال خلوي . يتحلل ترانز كوبالامين الثاني داخل الاجسام الحالة ، ويتم تحرير فيتامين بي12 الحر في النهاية إلى السيتوبلازم، حيث يمكن تحويله إلى مساعد الإنزيم المناسب، بواسطة بعض الإنزيمات الخلوية.

تشير الابحاث في امتصاص الأمعاء لفيتامين بي12 إلى أن الحد الأعلى من الامتصاص لكل جرعة فموية، في الظروف العادية، يبلغ حوالي 1.5 ميكروغرام: "تشير الدراسات في الأشخاص الطبيعيين إلى أن 1.5 ميكروغرام تقريبًا يتم استيعابها عندما تتراوح الجرعة الواحدة من 5 إلى 50 ميكروغرام يتم اعطاءها عن طريق الفم. في دراسة مماثلة ل Swendseid وآخرون صرحت أن متوسط الامتصاص الأقصى كان 1.6 ميكروغرام[52] عملية الانتشار الضخمة لامتصاص فيتامين بي12 المشار إليها في الفقرة الأولى أعلاه، قد تطغى على الامتصاص المعقد عامل R و عامل IGF ، عند تناول جرعات فموية كبيرة جداً من فيتامين بي12 (ألف أو أكثر من مايكروجرام لكل جرعة) كما يحدث عادة في مكملات فيتامين بي12 عن طريق الفم - وهي هذه الحقيقة الأخيرة التي تسمح لفقر الدم الخبيث وبعض العيوب الأخرى في امتصاص فيتامين بي12 ان يتم علاجها بجرعات فموية عالية من فيتامين بي12، حتى بدون أي تصحيح لعيوب الامتصاص الأساسية.[53]

المبلغ الإجمالي من فيتامين بي12 المخزن في الجسم حوالي 2-5 ملغ عند البالغين. حوالي 50 ٪ منها يتم تخزينها في الكبد. يتم فقدان ما يقرب من 0.1 ٪ من هذا يوميا عن طريق إفرازات في القناة الهضمية، حيث لا يعاد امتصاص جميع هذه الإفرازات. العصارة الصفراء هي الشكل الرئيسي لإفراز فيتامين بي12. يتم إعادة تدوير معظم فيتامين بي12 الذي يفرز في العصارة الصفراء عن طريق الدورة الدموية الكبدية. عادة ما يتم إفراز الزائد من فيتامين بي12 خارج قدرة ربط الدم في البول. بسبب الدوران الكبدي المعوي الكفوء للفيتامين بي12، يمكن للكبد تخزين 3 إلى 5 سنوات من فيتامين بي12؛[54] وبالتالي، فإن نقص التغذية من هذا الفيتامين أمر نادر الحدوث. مدى سرعة تغير مستويات فيتامين ب 12 يعتمد على التوازن بين كمية فيتامين بي12 التي يتم الحصول عليها من النظام الغذائي، وكم يتم التخلص منه وكم يتم امتصاصه. قد ينشأ نقص فيتامين بي12 في سنة إذا كانت المخزونات الأولية منخفضة والعوامل الوراثية سلبية، أو قد لا تظهر لعقود. عند الرضع، يمكن أن يظهر نقص فيتامين بي12 بسرعة أكبر.[55]

تفاعلات الادويةعدل

  • مضادات مستقبلات H2:

هناك حاجة إلى حمض المعدة لإطلاق فيتامين ب 12 من البروتين من اجل امتصاصه.قلة إفراز عصارة هضمية و البيبسين الناتج عن مضاد مستقبلات H2 يمكن أن يقلل من امتصاص فيتامين ب 12 المرتبط بالبروتين (الغذائي)، ولكن ليس من فيتامين ب 12 التكميلي.وتشمل سيميتيدين و فاموتيدين و نيزاتيدين و رانيتيدين.

  • ميتفورمين:

انخفاض مستويات فيتامين ب 12 في مصل الدم يحدث لما يصل إلى 30٪ من الأشخاص الذين يتناولون الميتفورمين بشكل مزمن.[56][57] لا يتطور النقص إذا تم إعطاء كمية كافية من فيتامين ب 12 في النظام الغذائي أو تم اخذ مكملات وقائية من فيتامين ب 12. إذا تم الكشف عن نقص، يمكن أن يستمر الميتفورمين بينما يتم تصحيح نقص عن طريق مكملات ال فيتامين ب 12.[58]

  • مثبطات مضخة البروتون (PPIs):

وتشمل هذه المواد أوميبرازول ,لانزوبرازول ,رابيبرازول ,بانتوبرازول, إيسوميبرازول. يمكن أن يؤدي انخفاض إفراز حمض المعدة والبيبسين الناتج عن طريق PPIs إلى تقليل امتصاص الفيتامين ب 12 المرتبط بالبروتينات (الغذائي)، لكنه لا يقلل من امتصاص الجرعات الدوائية من فيتامين ب 12 الموجود في المكملات الغذائية الفموية. هناك حاجة إلى حمض المعدة لإطلاق فيتامين ب 12 من البروتين للامتصاص. من المستبعد حدوث نقص سريري مهم لفيتامين ب 12، إلا إذا كان العلاج بـ PPI لفترة طويلة (عامين أو أكثر) أو كان تناول الفيتامينات الغذائي منخفضًا. قد يكون انخفاض مستويات فيتامين ب 12 أكثر شيوعًا مع PPIs من مضادات مستقبلات H2،[59] لأنها أكثر عرضة لإنتاج مرض فقد حمض المعدة.

الكيمياءعدل

 
الميثيل كوبالامين (كما هو موضح) شكل من أشكال فيتامين ب 12. أنه يشبه فيزيائياً أشكال أخرى من فيتامين B12، تحدث كبلورات حمراء داكنة والتي تشكل بحرية محاليل شفافة كرزية اللون في المياه.

فيتامين ب 12 هو الأكثر تعقيدًا كيميائيًا من جميع الفيتامينات. ويستند هيكل فيتامين ب 12 على حلقة كورين، التي تشبه حلقة البورفيرين الموجودة في الهيم، الكلوروفيل، والسيتوكروم. أيون المعدن المركزي هو الكوبالت. يتم توفير أربعة من مواقع التنسيق الستة من قبل حلقة الكورين، والخامس من قبل مجموعة dimethylbenzimidazole. موقع التنسيق السادس، مركز التفاعل، متغير، كونه مجموعة سيانايد(–CN)، مجموعة هيدروكسيل (–OH)، مجموعة ميثيل (–CH3) أو مجموعة أدينوزين منزوعة الاوكسجين من الموقع الخامس (هنا ذرة C5 ′ من deoxyribose تشكل الرابطة التساهمية مع الكوبالت)، على التوالي، لإعطاء النماذج الأربعة فيتامين ب 12 المذكورة أدناه. من الناحية التاريخية، تعتبر الرابطة التساهمية C-Co أحد الأمثلة الأولى على روابط الكربون المعدني التي تم اكتشافها في علم الأحياء. هيدروجيناز، وبالضرورة، الأنزيمات المرتبطة باستخدام الكوبالت، تشمل على روابط معدنية كربونية.[60]

فيتامين ب 12 هو اسم واصف عام يشير إلى مجموعة من جزيئات الكوبالت وحلقة الكورين التي يتم تحديدها من خلال وظيفة فيتامين معينة في الجسم. جميع جزيئات الكوبالت الكورينية التحتية التي يصنع منها فيتامين ب 12 يجب تصنيعها بالبكتيريا. بعد اكتمال هذا البناء، يمتلك جسم الإنسان القدرة (ما عدا في حالات نادرة) على تحويل أي شكل من أشكال فيتامين ب 12 إلى شكل نشط، عن طريق إزالة مجموعات كيميائية اصطناعية معينة من ذرة الكوبالت واستبدالها بغيرها بشكل إنزيمي.

الأشكال الأربعة (Vitamers) من فيتامين ب 12 كلها عبارة عن بلورات حمراء ذات لون عميق وحلول مائية، بسبب لون مجمع الكوبالت – corrin

  • سيانوكوبالامين: هو أحد هذه الأشكال، أي "vitamer" ، من فيتامين ب 12 لأنه يمكن أن يكون التمثيل الغذائي في الجسم إلى شكل عامل مرافق فعال. لا يحدث شكل السايانوكوبالامين فيتامين ب 12 في الطبيعة بشكل طبيعي، ولكنه ناتج ثانوي لحقيقة أن الأشكال الأخرى من فيتامين ب 12عبارة عن روابط حادة من السيانيد (–CN) التي تلتقطها في عملية تنقية الكربون النشط من الفيتامين بعد أن يتم تصنيعها من قبل البكتيريا في العملية التجارية. بما أن شكل سيانوكوبالامين فيتامين ب 12 سهل التبلور وهو غير حساس لأكسدة الهواء، فإنه يستخدم عادة كشكل من أشكال فيتامين ب 12 للإضافات الغذائية وفي العديد من الفيتامينات المتعددة الشائعة. يمتلك السيانوكوبالامين النقي اللون الزهري العميق المرتبط بمعظم مجمعات ثاني أكسيد الكوبالت (II)، وتتكون البلورات بشكل جيد وتنمو بسهولة إلى حجم الملليمتر.
  • هيدروكسوبالامين: هو شكل آخر من أشكال فيتامين ب 12الشائعة في علم الصيدلة، ولكنها ليست موجودة بشكل طبيعي في جسم الإنسان. هيدروكسوبالامين أحيانا يرمز له ب B12a. هذا الشكل من فيتامين ب 12هو الشكل الذي تنتجه البكتيريا، وهو ما يتم تحويله إلى سيانوكوبالامين في خطوة تصفية الفحم التجاري من الإنتاج. يمتلك هيدروكسيوكوالامين على جاذبية عالية لأيونات السيانيد وقد استخدم كمضاد للتسمم بالسيانيد. يتم توفيره عادة في محلول مائي للحقن. يُعتقد أن الهيدروكسيوكوبالامين يتحول إلى الشكل الأنزيمي النشط لـ فيتامين ب 12 بسهولة أكبر من سيانوكوبالامين، ولأنه أغلى قليلاً من سيانوكوبالامين، ولديه وقت حجز أطول في الجسم، فقد استخدم لاستبدال الفيتامين في الحالات التي يكون فيها إعادة تأكيد النشاط هو المطلوب. كما أن العلاج العضلي لهيدروكسيوكوبالامين هو أيضًا العلاج المفضل لمرضى الأطفال المصابين باضطرابات ايضية كوبالينية داخلية، لمرضى نقص فيتامين ب 12 الذين يعانون من الحول التبغي (التي يعتقد أنها ربما تحتوي على عنصر من تسمم السيانيد من السيانيد في دخان السجائر)؛ ولعلاج المرضى الذين يعانون من فقر الدم الخبيث الذين لديهم اعتلال عصبي بصري.
  • ادينوسيل كوبالامين وميثيل كوبالامين: هما العاملان المساعدان الفعالان من فيتامين ب 12 اللذين يحدثان بشكل طبيعي في الجسم. يتم تخزين معظم احتياطيات الجسم ك ado B12 في الكبد. يتم تحويل هذه إلى شكل ميثيل كوبالامين الأخرى حسب الحاجة.

التجميع والإنتاج الصناعيعدل

الكائنات الحية حقيقية النواة (بما في ذلك النباتات والحيوانات والفطريات) غير قادرة بشكل مستقل على بناء فيتامين ب 12.[61] البكتيريا والبكتيريا القديمة[62] فقط تمتلك الإنزيمات اللازمة لعملية التخليق الحيوي. مثل كل من tetrapyrroles، وهو مشتق من يوروفيرينوجين الثالث. هذا برفيرينوجين يضاف اليه مجموعة ميثيل في حلقتين بيرول لإعطاء dihydrosirohydrochlorin، الذي يتأكسد إلى sirohydrochlorin، الذي يخضع لمزيد من التفاعلات، ولا سيما تقلص حلقة، لإعطاء حلقة الكورين.

تم إنجاز بناء المختبر الكامل لـ فيتامين ب 12 بواسطة روبرت وودورد[63] و Albert Eschenmoser في عام 1972،[64][65] ولا يزال أحد الاعمال البطولية الكلاسيكية للبناء العضوي، مما يتطلب جهد 91 زميل ما بعد الدكتوراه (معظمهم في هارفارد) و 12 طالب دكتوراه (في ETH) من 19 دولة. ويشكل التركيب بناءً رسميًا كاملاً، حيث أن مجموعات البحث فقط هي التي أعدت حمض ال cobyric المتوسط المعروف، الذي تم الإبلاغ سابقًا عن تحويله الكيميائي إلى فيتامين B12. على الرغم من أنه يشكل إنجازًا فكريًا من أعلى المستويات، فإن تركيب فيتامين ب 12 من Eschenmoser–Woodward ليس له أي نتيجة عملية بسبب طوله، مع اتخاذ 72 خطوة كيميائية فانه يعطي محصول كيميائي شامل أقل بكثير من 0.01٪.[66] وعلى الرغم من وجود جهود اصطناعية متقطعة منذ عام 1972،[67] لا يزال تركيب Eschenmoser – Woodward هو التركيب الكامل (الرسمي) المكتمل فقط. لا يزال التخمر البكتيري (أو ربما العتيقة) هو المصدر الوحيد القابل لصناعة الفيتامينات لإنتاج الغذاء والدواء. من الأنواع والاجناس المعروفة لبناء فيتامين ب 12: بروبيونيباكتيريوم، الزائفة الكينغيلة، المتسلسلة السنجابية[68] اسيتوبكتيريام، الأمعائية, الأجرعية, المقلونة, الآزوتية, عصوية, كلوستريديوم, وتدية, الصيفرية, عصية لبنية, البوغانة, المتفطرة, النوكاردية, البروتامينية, بروتيوس, المستجذرة, السالمونيلا, السراتية, عقدية ومستصفرة.[69][70] الإنتاج الصناعي من B12 يتحقق من خلال تخمر الكائنات الحية الدقيقة المختارة.[71] Streptomyces griseus ، وهي بكتيريا كانت في يوم من الأيام خميرة ، كانت المصدر التجاري لفيتامين ب 12 لسنوات عديدة.[72][73] الأنواع Pseudomonas denitrificans و Propionibacterium freudenreichii subsp. shermanii تستخدم بشكل أكثر شيوعًا اليوم.[74] وكثيرًا ما تتم زراعتها في ظروف خاصة لتعزيز المحصول، وقد استخدمت شركة واحدة على الأقل، وهي رون بولنك من فرنسا، التي اندمجت في سانوفي، نسخ معدلة وراثيا من أحد هذين النوعين أو كليهما. [بحاجة لمصدر] من أنواع Propionibacterium لا تنتج سموم خارجية أو سموم داخلية ، ويتم التعرف عليها عمومًا على أنها آمنة (تم منحها حالة GRAS) من قبل إدارة الأغذية والأدوية في الولايات المتحدة ، وهي في الوقت الحاضر كائنات تخمير للبكتيريا المفضلة لدى إدارة الأغذية والأدوية FDA لإنتاج فيتامين ب 12.[75]

بلغ إجمالي الإنتاج العالمي لفيتامين ب 12، من أربع شركات (شركة Sanofi-Aventis الفرنسية وثلاث شركات صينية) في عام 2008 ، 35 طناً.[76]

انظر cyanocobalamin لمناقشة التحضير الكيميائي لنظائر فيتامين الكوبالت المختزل وإعداد الأشكال الفسيولوجية للفيتامين مثل adenosylcobalamin و methylcobalamin.

التاريخعدل

نقص فيتامين ب 12 هو سبب فقر الدم الخبيث ، وهو مرض فقر الدم كان عادة مميتًا وله أسباب غير معروفة عندما تم وصفه لأول مرة في الطب. تم اكتشاف العلاج ، و فيتامين ب 12 عن طريق الصدفة. حيث كان جورج ويبل يقوم بالتجارب التي كان يسبب فيها فقر الدم في الكلاب عن طريق نزفها ، ومن ثم إطعامهم مختلف الأطعمة لمراقبة أي الحميات سمحت لهم أسرع انتعاش من فقر الدم المنتج. في هذه العملية ، اكتشف أن تناول كميات كبيرة من الكبد يبدو بسرعة أكبر لعلاج فقر الدم المفقود. وهكذا ، افترض في عام 1920 أن تناول الكبد قد يعالج فقر الدم الخبيث.

بعد سلسلة من الدراسات السريرية ، قام جورج مينوت و وليم مورفي بعزل المادة الموجودة في الكبد والتي عالجت فقر الدم في الكلاب ، ووجدت أنه من الحديد. ووجدوا أيضا أن مادة كبدية مختلفة تماما عالجت فقر الدم الخبيث في البشر ، والتي لم يكن لها تأثير على الكلاب في ظل الظروف المستخدمة. تم العثور على علاج عامل محدد لفقر الدم الخبيث ، وجدت في عصير الكبد ، من قبل هذه المصادفة. أبلغ مينوت وميرفي هذه التجارب في عام 1926. وكان هذا أول تقدم حقيقي مع هذا المرض. على الرغم من هذا الاكتشاف ، لعدة سنوات كان لا يزال يتعين على المرضى تناول كميات كبيرة من الكبد الخام أو لشرب كميات كبيرة من عصير الكبد.

في عام 1928 ، أعد الكيميائي إدوين كوهن مستخلص كبد أقوى من منتجات الكبد الطبيعية بنسبة 50 إلى 100 مرة. كان المستخلص أول علاج عملي للمرض. لعملهم الأولي في توجيه الطريق إلى علاج عامل ، تقاسم كل من ويبل ومينوت ومورفي جائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء للعام 1934.[77]

أدت هذه الأحداث إلى اكتشاف فيتامين قابل للذوبان ، يسمى فيتامين ب 12 ، من مرق البكتيريا. في عام 1947 ، أثناء العمل في قسم علوم الدواجن في جامعة ماريلاند ، تم تزويد ماري شو شورب (في مشروع تعاوني مع كارل فولكرز من شركة ميرك آند كو) بمنحة قدرها 400 دولار أمريكي لتطوير ما يسمى بـ "اختبار LLD" لـ B12 . وقفت على Lactobacillus lactis Dornr [78] وهي سلالة من البكتيريا التي تتطلب "عامل LLD" للنمو ، والذي تم تحديده في النهاية على أنه B12. استخدم شورب وزملاؤه اختبار LLD لاستخلاص عامل مضاد لفقر الدم بسرعة من مستخلص الكبد ، وتم عزل B12 النقي بهذه الطريقة بحلول عام 1948 ، مع مساهمات الكيميائيين شورب [79] و كارل من الولايات المتحدة الأمريكية و الكسندر ر. تود من بريطانيا العظمى. لهذا الاكتشاف، حصلت ماري شورب وكارل فولكرز في عام 1949 على جائزة ميد جونسون من الجمعية الأمريكية لعلوم التغذية.[79]

تم تحديد التركيب الكيميائي للجزيء من قبل دوروثي هودجكن وفريقها في عام 1956 ، بناءً علىعلم البلورات.[80] حصلت على جائزة نوبل في الكيمياء عام 1964 للقيام ب دراسة البلورات بالأشعة السينية لتحديد بنية الجزيئات المعقدة ، مع فيتامين B12 الذي تم الاستشهاد به على وجه الخصوص بين الجزيئات المعقدة الأخرى التي تم حلها. في نهاية المطاف، تم تطوير أساليب إنتاج الفيتامين بكميات كبيرة من ثقافات البكتيريا في الخمسينات، وأدت هذه إلى الشكل الحديث للعلاج من المرض. وأدت ملاحظات الاستبدادية التي صادفها روبرت وودورد أثناء بناء فيتامين B12 أيضا إلى صياغة مبدأ الحفاظ على التماثل المداري ، مما أدى إلى الحصول على جائزة نوبل في الكيمياء من قبل رولد هوفمان و كينيتشي فوكوي (توفي وودوارد عدة مرات قبل ذلك بسنوات). نظرًا لموقعها في تقاطع الكيمياء الحيوية والتخليق العضوي والطب، فقد مُنحت ست جوائز نوبل في الجهود المباشرة وغير المباشرة لدراسة فيتامين ب 12.[81]

معرض صورعدل

انظر أيضاًعدل

مراجععدل

  1. ^ "Office of Dietary Supplements - Vitamin B12". ods.od.nih.gov (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  2. أ ب "Vitamin B12". Linus Pauling Institute (باللغة الإنجليزية). 2014-04-22. مؤرشف من الأصل في 17 نوفمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  3. ^ Kazuhiro (2013). Astrid; Sigel, Helmut; Sigel, Roland K.O. (المحررون). Cobalt: Its Role in Health and Disease. (باللغة الإنجليزية). Dordrecht: Springer Netherlands. صفحات 295–320. doi:10.1007/978-94-007-7500-8_9. ISBN 978-94-007-7500-8. مؤرشف من الأصل في 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  4. ^ Miller, Ariel; Korem, Maya; Almog, Ronit; Galboiz, Yanina (2005-06-15). "Vitamin B12, demyelination, remyelination and repair in multiple sclerosis". Journal of the Neurological Sciences (باللغة الإنجليزية). 233 (1): 93–97. doi:10.1016/j.jns.2005.03.009. ISSN 0022-510X. PMID 15896807. مؤرشف من الأصل في 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. ^ Sports, B. R. L. "Vitamin B-12 (Cobalamin) Is Essential for Red Blood Cell Formation". BRL Sports (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 21 يناير 2021. اطلع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  6. ^ "Signs of vitamin B12 deficiency". Ada (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. ^ "Vegans 'need to be aware of B12 deficiency risk'". BBC News (باللغة الإنجليزية). 2019-12-18. مؤرشف من الأصل في 31 أغسطس 2021. اطلع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. ^ "Vitamin B12 Deficiency Anemia". www.hopkinsmedicine.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 22 سبتمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 23 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. أ ب Dart RC (2006). "Hydroxocobalamin for acute cyanide poisoning: new data from preclinical and clinical studies; new results from the prehospital emergency setting". Clinical Toxicology. 44 Suppl 1 (Suppl. 1): 1–3. doi:10.1080/15563650600811607. PMID 16990188. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. ^ Callaghan FM, Leishear K, Abhyankar S, Demner-Fushman D, McDonald CJ (2014). "High vitamin B12 levels are not associated with increased mortality risk for ICU patients after adjusting for liver function: a cohort study". E-Spen Journal. 9 (2): e76–e83. doi:10.1016/j.clnme.2014.01.003. PMC 3961712. PMID 24665415. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. ^ Ermens AA, Vlasveld LT, Lindemans J (November 2003). "Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood". Clinical Biochemistry. 36 (8): 585–590. doi:10.1016/j.clinbiochem.2003.08.004. PMID 14636871. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. أ ب "Vitamin B12". Micronutrient Information Center, Linus Pauling Institute, Oregon State University, Corvallis, OR. 4 June 2015. مؤرشف من الأصل في 29 أكتوبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 05 أبريل 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  13. ^ van der Put NM, van Straaten HW, Trijbels FJ, Blom HJ (April 2001). "Folate, homocysteine and neural tube defects: an overview". Experimental Biology and Medicine. 226 (4): 243–70. doi:10.1177/153537020122600402. PMID 11368417. مؤرشف من الأصل في 13 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. ^ "Vitamin B12 or folate deficiency anaemia - Symptoms". National Health Service, England. May 16, 2016. مؤرشف من الأصل في 12 أغسطس 2017. اطلع عليه بتاريخ 16 فبراير 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ^ Masalha R, Chudakov B, Muhamad M, Rudoy I, Volkov I, Wirguin I (September 2001). "Cobalamin-responsive psychosis as the sole manifestation of vitamin B12 deficiency". The Israel Medical Association Journal. 3 (9): 701–3. PMID 11574992. مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ Lachner, Christian; Steinle, Nanette I.; Regenold, William T. (2012-01-01). "The Neuropsychiatry of Vitamin B12 Deficiency in Elderly Patients". The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. 24 (1): 5–15. doi:10.1176/appi.neuropsych.11020052. ISSN 0895-0172. مؤرشف من الأصل في 25 مايو 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  17. ^ Rieder, Carlos R. M.; Fricke, Daniele (2021-11-19). "Vitamin B12 and folate in relation to the development of Alzheimer's disease" (باللغة الإنجليزية). الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); Cite journal requires |journal= (مساعدة)
  18. ^ "How a Vitamin B12 Deficiency Can Affect Your Body". Verywell Health (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 25 نوفمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 26 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  19. ^ "Pernicious Anemia | NHLBI, NIH". www.nhlbi.nih.gov. مؤرشف من الأصل في 13 أغسطس 2021. اطلع عليه بتاريخ 04 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  20. أ ب "Signs of vitamin B12 deficiency". Ada (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 4 يونيو 2021. اطلع عليه بتاريخ 04 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  21. ^ "Pernicious Anemia - an overview | ScienceDirect Topics". www.sciencedirect.com. مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2021. اطلع عليه بتاريخ 04 سبتمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  22. ^ Pawlak R, Parrott SJ, Raj S, Cullum-Dugan D, Lucus D (February 2013). "How prevalent is vitamin B(12) deficiency among vegetarians?". Nutrition Reviews. 71 (2): 110–7. doi:10.1111/nure.12001. PMID 23356638. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  23. ^ Woo KS, Kwok TC, Celermajer DS (August 2014). "Vegan diet, subnormal vitamin B-12 status and cardiovascular health". Nutrients. 6 (8): 3259–73. doi:10.3390/nu6083259. PMC 4145307. PMID 25195560. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  24. ^ Biemans E, Hart HE, Rutten GE, Cuellar Renteria VG, Kooijman-Buiting AM, Beulens JW (April 2015). "Cobalamin status and its relation with depression, cognition and neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus using metformin". Acta Diabetologica. 52 (2): 383–93. doi:10.1007/s00592-014-0661-4. PMID 25315630. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  25. ^ Bottiglieri T, Laundy M, Crellin R, Toone BK, Carney MW, Reynolds EH (August 2000). "Homocysteine, folate, methylation, and monoamine metabolism in depression". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 69 (2): 228–32. doi:10.1136/jnnp.69.2.228. PMC 1737050. PMID 10896698. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  26. ^ Shipton, Michael J; Thachil, Jecko (2015-4). "Vitamin B12 deficiency – A 21st century perspective". Clinical Medicine. 15 (2): 145–150. doi:10.7861/clinmedicine.15-2-145. ISSN 1470-2118. PMID 25824066. مؤرشف من الأصل في 15 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  27. ^ Devalia, Vinod (2006-08-19). "Diagnosing vitamin B-12 deficiency on the basis of serum B-12 assay". BMJ : British Medical Journal. 333 (7564): 385–386. ISSN 0959-8138. PMID 16916826. مؤرشف من الأصل في 3 نوفمبر 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  28. ^ Moore SJ, Warren MJ (June 2012). "The anaerobic biosynthesis of vitamin B12". Biochemical Society Transactions. 40 (3): 581–6. doi:10.1042/BST20120066. PMID 22616870. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  29. ^ Graham RM, Deery E, Warren MJ (2009). "18: Vitamin B12: Biosynthesis of the Corrin Ring". In Warren MJ, Smith AG (المحررون). Tetrapyrroles Birth, Life and Death. New York, NY: Springer-Verlag. صفحة 286. doi:10.1007/978-0-387-78518-9_18. ISBN 978-0-387-78518-9. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  30. ^ McDowell LR (2008). Vitamins in Animal and Human Nutrition (الطبعة 2nd). Hoboken: John Wiley & Sons. صفحات 525, 539. ISBN 9780470376683. مؤرشف من الأصل في 17 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  31. أ ب Rooke J (October 30, 2013). "Do carnivores need Vitamin B12 supplements?". Baltimore Post Examiner. مؤرشف من الأصل في 6 أبريل 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  32. ^ "Vitamin B12". DSM. مؤرشف من الأصل في 6 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 17 يناير 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  33. ^ Andersson HC, Shapira E (January 1998). "Biochemical and clinical response to hydroxocobalamin versus cyanocobalamin treatment in patients with methylmalonic acidemia and homocystinuria (cblC)". The Journal of Pediatrics. 132 (1): 121–4. doi:10.1016/S0022-3476(98)70496-2. PMID 9470012. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  34. ^ Roze E, Gervais D, Demeret S, Ogier de Baulny H, Zittoun J, Benoist JF, Said G, Pierrot-Deseilligny C, Bolgert F (October 2003). "Neuropsychiatric disturbances in presumed late-onset cobalamin C disease". Archives of Neurology. 60 (10): 1457–62. doi:10.1001/archneur.60.10.1457. PMID 14568819. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  35. ^ Thauvin-Robinet C, Roze E, Couvreur G, Horellou MH, Sedel F, Grabli D, Bruneteau G, Tonneti C, Masurel-Paulet A, Perennou D, Moreau T, Giroud M, de Baulny HO, Giraudier S, Faivre L (June 2008). "The adolescent and adult form of cobalamin C disease: clinical and molecular spectrum". Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 79 (6): 725–8. doi:10.1136/jnnp.2007.133025. PMID 18245139. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  36. ^ Heil SG, Hogeveen M, Kluijtmans LA, van Dijken PJ, van de Berg GB, Blom HJ, Morava E (October 2007). "Marfanoid features in a child with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria (CblC type)". Journal of Inherited Metabolic Disease. 30 (5): 811. doi:10.1007/s10545-007-0546-6. PMID 17768669. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  37. ^ Tsai AC, Morel CF, Scharer G, Yang M, Lerner-Ellis JP, Rosenblatt DS, Thomas JA (October 2007). "Late-onset combined homocystinuria and methylmalonic aciduria (cblC) and neuropsychiatric disturbance". American Journal of Medical Genetics. Part A. 143A (20): 2430–4. doi:10.1002/ajmg.a.31932. PMID 17853453. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  38. ^ الأكاديمية الوطنية للطب (الولايات المتحدة الأمريكية) (1998). "Vitamin B12". Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, DC: The National Academies Press. صفحات 340–342. ISBN 0-309-06554-2. مؤرشف من الأصل في 6 سبتمبر 2015. اطلع عليه بتاريخ February 7, 2012. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  39. ^ "Overview on Dietary Reference Values for the EU population as derived by the EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies" (PDF). 2017. مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 نوفمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  40. ^ "Tolerable Upper Intake Levels For Vitamins And Minerals" (PDF). European Food Safety Authority. 2006. مؤرشف من الأصل (PDF) في 12 أبريل 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  41. ^ "Food Labeling: Revision of the Nutrition and Supplement Facts Labels" (PDF). Federal Register. May 27, 2016. صفحة 33982. مؤرشف من الأصل (PDF) في 13 نوفمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  42. ^ "Changes to the Nutrition Facts Panel - Compliance Date" نسخة محفوظة 06 مايو 2018 على موقع واي باك مشين.
  43. ^ Voet JG, Voet D (1995). Biochemistry. New York: J. Wiley & Sons. صفحة 675. ISBN 0-471-58651-X. OCLC 31819701. مؤرشف من الأصل في 19 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  44. ^ Banerjee R, Ragsdale SW (2003). "The many faces of vitamin B12: catalysis by cobalamin-dependent enzymes". Annual Review of Biochemistry. 72: 209–47. doi:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161828. PMID 14527323. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  45. ^ Banerjee RV, Matthews RG (March 1990). "Cobalamin-dependent methionine synthase". FASEB Journal. 4 (5): 1450–9. doi:10.1096/fasebj.4.5.2407589. PMID 2407589. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  46. ^ Wickramasinghe SN (September 1995). "Morphology, biology and biochemistry of cobalamin- and folate-deficient bone marrow cells". Bailliere's Clinical Haematology. 8 (3): 441–59. doi:10.1016/S0950-3536(05)80215-X. PMID 8534956. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  47. ^ Naidich MJ, Ho SU (October 2005). "Case 87: Subacute combined degeneration". Radiology. 237 (1): 101–5. doi:10.1148/radiol.2371031757. PMID 16183926. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  48. ^ "CerefolinNAC® Caplets" (PDF). intetlab.com. مؤرشف من الأصل (PDF) في 20 سبتمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  49. ^ 1950-, Lieberman, Michael, (2009). Marks' basic medical biochemistry : a clinical approach (الطبعة 3rd ed). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781770224. OCLC 190751475. مؤرشف من الأصل في 29 فبراير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)CS1 maint: extra punctuation (link) CS1 maint: numeric names: قائمة المؤلفون (link) صيانة CS1: نص إضافي (link)
  50. ^ Allen RH, Seetharam B, Podell E, Alpers DH (January 1978). "Effect of proteolytic enzymes on the binding of cobalamin to R protein and intrinsic factor. In vitro evidence that a failure to partially degrade R protein is responsible for cobalamin malabsorption in pancreatic insufficiency". The Journal of Clinical Investigation. 61 (1): 47–54. doi:10.1172/JCI108924. PMC 372512. PMID 22556. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  51. أ ب F., Combs, Gerald (1998). The vitamins : fundamental aspects in nutrition and health (الطبعة 2nd ed). San Diego, Calif.: Academic Press. ISBN 0121834921. OCLC 40392174. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: نص إضافي (link)
  52. ^ Abels J, Vegter JJ, Woldring MG, Jans JH, Nieweg HO (October 1959). "The physiologic mechanism of vitamin B12 absorption". Acta Medica Scandinavica. 165 (2): 105–13. doi:10.1111/j.0954-6820.1959.tb14477.x. PMID 13791463. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  53. ^ Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J (August 1998). "Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin". Blood. 92 (4): 1191–8. PMID 9694707. مؤرشف من الأصل في 7 يناير 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  54. ^ "If a person stops consuming the vitamin, the body's stores of this vitamin usually take about 3 to 5 years to exhaust". مؤرشف من الأصل في 7 يوليو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  55. ^ "B12: An essential part of a healthy plant-based diet". International Vegetarian Union. مؤرشف من الأصل في 15 ديسمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  56. ^ Andrès E, Noel E, Goichot B (October 2002). "Metformin-associated vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. 162 (19): 2251–2252. doi:10.1001/archinte.162.19.2251-a. PMID 12390080. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  57. ^ Gilligan MA (February 2002). "Metformin and vitamin B12 deficiency". Archives of Internal Medicine. 162 (4): 484–485. doi:10.1001/archinte.162.4.484. PMID 11863489. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  58. ^ Copp S (December 1, 2007). "What effect does metformin have on vitamin B12 levels?". UK Medicines Information, NHS. مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  59. ^ DeVault KR, Talley NJ (September 2009). "Insights into the future of gastric acid suppression". Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 6 (9): 524–532. doi:10.1038/nrgastro.2009.125. PMID 19713987. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  60. ^ Bioorganometallics : biomolecules, labeling, medicine. Weinheim: Wiley-VCH. 2006. ISBN 352730990X. OCLC 62362280. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  61. ^ Loeffler G (2005). Basiswissen Biochemie. Heidelberg: Springer. صفحة 606. ISBN 3-540-23885-9. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  62. ^ Bertrand EM, Saito MA, Jeon YJ, Neilan BA (May 2011). "Vitamin B₁₂ biosynthesis gene diversity in the Ross Sea: the identification of a new group of putative polar B₁₂ biosynthesizers". Environmental Microbiology. 13 (5): 1285–98. doi:10.1111/j.1462-2920.2011.02428.x. PMID 21410623. مؤرشف من الأصل في 30 سبتمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  63. ^ Khan AG, Eswaran SV (2003). "Woodward's synthesis of vitamin B12". Resonance. 8 (6): 8–16. doi:10.1007/BF02837864. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  64. ^ Eschenmoser A, Wintner CE (June 1977). "Natural product synthesis and vitamin B12". Science. 196 (4297): 1410–20. doi:10.1126/science.867037. PMID 867037. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  65. ^ Riether D, Mulzer J (2003). "Total Synthesis of Cobyric Acid: Historical Development and Recent Synthetic Innovations". European Journal of Organic Chemistry. 2003: 30–45. doi:10.1002/1099-0690(200301)2003:1<30::AID-EJOC30>3.0.CO;2-I. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  66. ^ "Synthesis of Cyanocobalamin by Robert B. Woodward (1973)". www.synarchive.com. مؤرشف من الأصل في 22 يناير 2019. اطلع عليه بتاريخ 15 فبراير 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  67. ^ Riether D, Mulzer J (2003-01-01). "Total Synthesis of Cobyric Acid: Historical Development and Recent Synthetic Innovations". European Journal of Organic Chemistry (باللغة الإنجليزية). 2003 (1): 30–45. doi:10.1002/1099-0690(200301)2003:13.0.CO;2-I (غير نشط 2018-04-29). ISSN 1099-0690. مؤرشف من الأصل في 1 مارس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  68. ^ "Vegan Sources". VeganHealth.org. مؤرشف من الأصل في 21 أكتوبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 21 ديسمبر 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  69. ^ Perlman D (1959). "Microbial synthesis of cobamides". Advances in Applied Microbiology. 1: 87–122. PMID 13854292. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  70. ^ Martens JH, Barg H, Warren MJ, Jahn D (March 2002). "Microbial production of vitamin B12". Applied Microbiology and Biotechnology. 58 (3): 275–85. doi:10.1007/s00253-001-0902-7. PMID 11935176. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  71. ^ Martens, J. H.; Barg, H.; Warren, M. J.; Jahn, D. (March 2002). "Microbial production of vitamin B12". Applied Microbiology and Biotechnology. 58 (3): 275–285. doi:10.1007/s00253-001-0902-7. ISSN 0175-7598. PMID 11935176. مؤرشف من الأصل في 27 نوفمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  72. ^ Linnell JC, Matthews DM (February 1984). "Cobalamin metabolism and its clinical aspects". Clinical Science. 66 (2): 113–121. doi:10.1042/cs0660113. PMID 6420106. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  73. ^ 21 قانون اللوائح الفيدرالية 184.1945
  74. ^ De Baets S, Vandedrinck S, Vandamme EJ (2000). "Vitamins and Related Biofactors, Microbial Production". In Lederberg J (المحرر). Encyclopedia of Microbiology. 4 (الطبعة 2nd). New York: Academic Press. صفحات 837–853. ISBN 0-12-226800-8. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  75. ^ Riaz M, Iqbal F, Akram M (2007). "Microbial production of vitamin B12 by methanol utilizing strain of Pseudomonas species". Pakistan Journal of Biochemistry & Molecular Biology. 40: 5–10. مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  76. ^ Zhang Y (January 26, 2009). "New round of price slashing in vitamin B12 sector (Fine and Specialty)". China Chemical Reporter. مؤرشف من الأصل في 18 نوفمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  77. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934, Nobelprize.org, Nobel Media AB 2014. Retrieved December 2, 2015.
  78. ^ "Mary Shorb Lecture in Nutrition". مؤرشف من الأصل في 3 مايو 2019. اطلع عليه بتاريخ March 3, 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  79. أ ب Shorb MS (May 10, 2012). "Annual Lecture". Department of Animal & Avian Sciences, جامعة ميريلاند (كوليج بارك). مؤرشف من الأصل في 11 يونيو 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  80. ^ Kirkland K (2010). Biological Sciences: Notable Research and Discoveries. Facts on File. صفحة 87. ISBN 0816074399. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  81. ^ "The Nobel Prize and the Discovery of Vitamins". www.nobelprize.org. مؤرشف من الأصل في 27 يوليو 2018. اطلع عليه بتاريخ 15 فبراير 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)

وصلات خارجيةعدل

(بالإنجليزية)
  إخلاء مسؤولية طبية