فقر الدم الخبيث

مرض يصيب الإنسان

فقر الدم الخبيث (بالإنجليزية: Pernicious anemia)‏، هو نوع من فقر الدم الناجم عن نقص فيتامين بي12.[1] هو مرض لا ينتج فيه ما يكفي من خلايا الدم الحمراء بسبب عدم امتصاص ما يكفي من فيتامين بي12.[1] يحدث سوء الامتصاص نتيجة لفقدان العامل الجوهري في المعدة.[1] يعرف فقر الدم بأنه انخفاض في عدد خلايا الدم الحمراء أو كمية الهيموجلوبين عن المستوى الطبيعي في الدم.[10] يمكن أن تكون البداية تدريجية ولا يمكن ملاحظة أي تغييرات لفترة من الزمن.[1] أعراض فقر الدم قد تشمل الشعور بالتعب، الضعف، ضيق في التنفس، شعور بالأغماء، الصداع، برودة اليدين والقدمين، ألم اللسان، شحوب أو أصفرار البشرة، ألم الصدر، وعدم انتظام ضربات القلب.[6] يمكن أن تنجم عن أنزعاجات القناة الهضمية أعراضا قد تشمل الغثيان والقيء، حرقة الفؤاد، اضطراب المعدة، وفقدان الشهية.[6] أعراض نقص فيتامين بي12 قد تشمل خدر في أصابع اليدين والقدمين، صعوبة المشي، ضعف العضلات، عدم وضوح الرؤية، ضعف المنعكس، ضعف الشم والتذوق، مشاكل الذاكرة، تغييرات الشخصية، الخراقة، الاكتئاب، الارتباك، والذهان.[6] بدون علاج، قد تصبح بعض هذه المشاكل دائمة.[1]

فقر الدم الخبيث
Pernicious anemia
صورة مجهرية توضح تضخم الخلايا العقيدية الشبيهة بالكروموجرين، كما يتضح من التلوين المناعي للكروموجرانين A في جسم المعدة. الخلايا الجدارية ليست ظاهرة بسهولة. هذه التغييرات تتماشى مع التهاب المعدة الضموري الحؤول المناعي، وهو ارتباط نسيجي لفقر الدم الناجم عن عوز فيتامين بي12.
صورة مجهرية توضح تضخم الخلايا العقيدية الشبيهة بالكروموجرين، كما يتضح من التلوين المناعي للكروموجرانين A في جسم المعدة. الخلايا الجدارية ليست ظاهرة بسهولة. هذه التغييرات تتماشى مع التهاب المعدة الضموري الحؤول المناعي، وهو ارتباط نسيجي لفقر الدم الناجم عن عوز فيتامين بي12.

تسميات أخرى فقر الدم الناجم عن عوز فيتامين بي12،[1] فقر الدم الوبيل، فقر دم بريمر،[2] فقر دم أديسون،[3] فقر دم بريمر–أديسون[4]
معلومات عامة
الاختصاص علم الدم  تعديل قيمة خاصية (P1995) في ويكي بيانات
من أنواع فقر الدم الغذائي،  واضطراب سوء تغذية،  ومرض  [لغات أخرى]‏  تعديل قيمة خاصية (P279) في ويكي بيانات
الأسباب
الأسباب لا يوجد ما يكفي من العامل الجوهري[5]
المظهر السريري
البداية المعتادة > 60 سنة[2]
الأعراض شعور بالتعب، ضعف، شعور بالأغماء، ضيق التنفس، شحوب، أحاسيس غير طبيعية، اكتئاب، ارتباك، تغييرات في المنعكس[6]
الإدارة
التشخيص فحص دم، فحص نخاع العظم[7]
العلاج مكملات أو حقن فيتامين بي12[2]
أدوية
المآل العيش بحياة طبيعية مع العلاج[8]
الوبائيات
انتشار المرض 1 لكل 1000 شخص[9]
التاريخ
سُمي باسم توماس أديسون  تعديل قيمة خاصية (P138) في ويكي بيانات

يشير فقر الدم الخبيث إلى فقر الدم الناتج عن نقص العامل الجوهري.[5] يرجع نقص العامل الجوهري بشكل شائع إلى هجوم المناعة الذاتية على الخلايا التي تخلقه في المعدة.[5] قد ينتج سوء الامتصاص أيضا عن الاستئصال الجراحي لكل أو جزء من المعدة أو الأمعاء الدقيقة، من اضطراب وراثي، أو من أمراض تلحق الضرر ببطانة المعدة.[5] يتم التشخيص عن طريق اختبارات الدم في البداية تعداد الدم الكامل، وأحيانا، اختبارات نخاع العظام.[7] قد تظهر اختبارات الدم عددا أقل من خلايا الدم الحمراء ولكن بحجم أكبر، عددا منخفضا من خلايا الدم الحمراء الشابة، مستويات منخفضة من فيتامين بي12، وأجساما مضادة للعامل الجوهري.[7]

نظرا لأن فقر الدم الخبيث يرجع إلى نقص العامل الجوهري، فلا يمكن الوقاية منه.[11] يتم علاج فقر الدم الخبيث بالحقن العضلية، كذالك يتوفر بخاخ يُستخدم عن طريق الأنف.[12][13] إذا كانت الأعراض شديدة، يوصى عادة بالحقن في البداية.[13] في كثير من الأحيان، يكون العلاج مدى الحياة.[8]

يحدث فقر الدم الخبيث الناتج عن مشاكل المناعة الذاتية في حوالي شخص واحد لكل 1000 شخص في الولايات المتحدة.[2] من بين أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 60 عاما، يعاني حوالي 2% من هذه الحالة.[2] ما يصل من 50٪ إلى 20٪ من فقر الدم الناجم عن نقص فيتامين بي12 لدى البالغين ناتج عن فقر الدم الخبيث.[2] يصيب بشكل أكثر شيوعا الأشخاص المنحدرين من أصل شمال أوروبي.[3] ويصيب النساء أكثر من الرجال.[14] مع العلاج المناسب، يعيش معظم الناس حياة طبيعية.[1] نظرا لارتفاع خطر الإصابة بسرطان المعدة، يجب فحص المصابين بفقر الدم الخبيث بانتظام للتحقق من ذلك.[8] أول وصف واضح كان بواسطة توماس أديسون في عام 1849.[15][16] مصطلح «خبيث» يعني «مميت»، وقد بدأ استخدام هذا المصطلح لأنه قبل توفر العلاج كان المرض قاتلًا في كثير من الأحيان.[1][17]

الأعراضعدل

 
يد شخص مُصاب بفقر الدم الشديد (اليد على يسار الصورة، مرتديًا خاتمًا) مقارنةً مع أخر طبيعي (اليد اليمنى).

غالبا ما يكون ظهور فقر الدم الخبيث بطيئا، ويمكن أن يسبب ضررا خبيثا وغير ملحوظا. إذا لم يتم علاجه، يمكن أن يؤدي إلى مضاعفات عصبية، وفي الحالات الخطيرة، الوفاة.[18] قد تظهر أعراض فقر الدم الخبيث ببطء، لذلك، قد يمر المرض دون التعرف عليه، حيث يصبح الجسم معتادا على عدم الشعور بصحة جيدة.[19] في البداية قد لا تحدث أعراض واضحة، لكن مع مرور الوقت، شعور بالتعب، ضعف، شعور بالأغماء، دوخة، صداع، سرعة أو عدم أنتظام ضربات القلب، ضيق التنفس، ضعف القدرة على بذل مجهود، ألم الصدر، شحوب أو أصفرار الجلد، برودة اليدين والقدمين، كدمات أو نزيف سهل، أنخفاض ضغط الدم، حمى منخفضة الدرجة، رعاش، عدم تحمل البرد، ألم اللسان، انزعاج المعدة، الغثيان والقيء، فقدان الشهية، فقدان الوزن، الإسهال، الإمساك، آلام المفاصل الشديدة، الشعور بالأحاسيس غير الطبيعية بما في ذلك الخدر والوخز في أصابع اليدين والقدمين (دبابيس وإبر)، وطنين الأذن، قد تحدث.[20][21][22][23][24] بالرغم من ذلك، قد يظهر فقر الدم مع عدد من الأعراض الشائعة الأخرى مثل تساقط الشعر وضعفه، الشيب المبكر،[21] تقرحات الفم، نزيف اللثة،[21] التهاب زوايا الشفاة، مظهر مرهق مع شفتين متششقه ودوائر مظلمة حول العينين، وكذلك أظافر هشة.[24]

فقر الدم الخبيث الأكثر خطورة يمكن أن يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية.[21] قد يؤدي ذلك إلى فقد الحس، صعوبة استقبال الحس العميق، ألم الأعصاب، المشي غير المستقر، ضعف التوازن، ضياع الإحساس في القدمين، ضعف العضلات، عدم وضوح الرؤية (إما بسبب اعتلال الشبكية[25] أو الاعتلال العصبي البصري[26])، تغييرات في المنعكس، صعوبة التبول، مشاكل الخصوبة، ضعف التذوق والشم، فقدان الذاكرة، انخفاض مستوى الوعي، الاكتئاب، الهيجان، الارتباك، تغييرات الشخصية أو المزاج، صعوبة التحدث، ضعف الإدراك، القلق، الخراقة، الذهان، وفي الحالات الأكثر شدة، الخرف.[20][21][27][28][29] قد يؤدي فقر الدم أيضا إلى نفخة قلبية[21] و/أو ضغط دم متقلب (منخفض أو مرتفع). قد يكون النقص موجودا أيضا مع اضطرابات الغدة الدرقية.[21] في الحالات الشديدة، قد يسبب فقر الدم دليلاً على قصور القلب الاحتقاني. المضاعفات في فقر الدم الخبيث تؤدي إلى التنكس المشترك تحت الحاد للنخاع الشوكي، والذي يؤدي إلى فقدان الحواس البعيدة (العمود الخلفي)، غياب منعكس الكاحل، زيادة الاستجابة الانعكاسية للركبة والاستجابة الأخمصية الباسطة.[22] بخلاف فقر الدم، قد تشمل أعراض الدم قلة الكريات، انحلال الدم داخل النقي، واعتلال الأوعية الدماغية التخثر الزائفة. يمكن أن يسبب فقر الدم الخبيث هشاشة العظام وقد يؤدي إلى كسور في العظام.[6] ممكن أن يساهم فقر الدم الخبيث في تأخر النمو البدني عند الأطفال، وقد يكون أيضا سببا للتأخير في سن البلوغ للمراهقين.[1]

الأسبابعدل

 
التهاب المعدة الضموري يظهر ضمورا غير مكتمل للغشاء المخاطي الأكسجيني

لا يمكن لجسم الإنسان أن يُنتج فيتامين بي12، ويجب الحصول عليه من النظام الغذائي. عندما يتم تناول الأطعمة التي تحتوي على فيتامين بي12، فعادة ما يرتبط الفيتامين بالبروتين ويتم إطلاقه بواسطة البروتياز الذي يفرزه البنكرياس في الأمعاء الدقيقة. بعد إطلاقه، يمتص الجسم معظم فيتامين بي12 في الأمعاء الدقيقة (اللفائفي) بعد الارتباط ببروتين يُعرف باسم العامل الجوهري. يتم إنتاج العامل الجوهري بواسطة الخلايا الجدارية في الغشاء المخاطي للمعدة (بطانة المعدة) ويتم امتصاص مركب العامل الجوهري-بي12 بواسطة مستقبلات الكوبيلين في الخلايا الطلائية.[30][31] يشير فقر الدم الخبيث إلى نقص فيتامين بي12 الناجم عن غياب العامل الجوهري.[32]

يمكن اعتبار فقر الدم الخبيث مرحلة نهائية من التهاب المعدة المناعي، وهو مرض يتميز بضمور المعدة ووجود أجسام مضادة للخلايا الجدارية والعامل الجوهري.[33] يرتبط شكل محدد من التهاب المعدة المزمن، التهاب المعدة من النوع أ أو التهاب المعدة الضموري بالجسم، ارتباطًا وثيقًا بفقر الدم الخبيث. يتمركز اضطراب المناعة الذاتية هذا في بطانة المعدة، حيث توجد الخلايا الجدارية.[32] تتسبب الأجسام المضادة للعامل الجوهري والخلايا الجدارية في تدمير الغشاء المخاطي المعدي المؤكسد، حيث توجد الخلايا الجدارية، مما يؤدي إلى فقدان لاحق لتخليق العامل الجوهري.[34]

على الرغم من أن الدور الدقيق لعدوى الملوية البوابية (جرثومة المعدة) في فقر الدم الخبيث لا يزال مثيرًا للجدل، تشير الدلائل إلى أن الحلزونية البوابية من الممكن أن تكون سببًا في المرض. قد تتسبب عدوى بكتيريا الملوية البوابية طويلة الأمد في حدوث مناعة ذاتية في المعدة من خلال آلية تُعرف باسم التقليد الجزيئي.

يمكن للأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي أن تكون تفاعلية تبادلية وقد ترتبط بكل من مستضدات الحلزونية البوابية وتلك الموجودة في الغشاء المخاطي في المعدة. يتم إنتاج الأجسام المضادة بواسطة الخلايا البائية المنشطة التي تتعرف على كل من العوامل الممرضة والببتيدات المشتقة ذاتيًا. يُعتقد أن المستضدات الذاتية التي تسبب النشاط الذاتي هي الوحدات الفرعية ألفا وبيتا من H+/K+-ATPase.[34][35] في إحدى الدراسات، كان نقص فيتامين بي12 الناجم عن جرثومة المعدة مرتبطًا بشكل إيجابي بإيجابية CagA والنشاط الالتهابي المعدي، بدلاً من ضمور المعدة.[35]

أقل شيوعًا، يمكن أن تسبب جرثومة المعدة ومتلازمة زولينجر إيليسون أيضا شكلًا من أشكال التهاب المعدة غير المرتبطة بالمناعة الذاتية والتي يمكن أن تؤدي إلى فقر الدم الخبيث.[36]

يمكن أن يحدث ضعف امتصاص فيتامين بي12 أيضًا بعد إزالة المعدة (استئصال المعدة) أو جراحة المجازة المعدية. في هذه العمليات الجراحية، يتم إزالة أجزاء المعدة التي تنتج إفرازات معدية أو يتم تجاوزها. وهذا يعني أن العامل الجوهري، بالإضافة إلى العوامل الأخرى اللازمة لامتصاص بي12، غير متوفرة. ومع ذلك، فإن نقص فيتامين بي12 بعد جراحة المعدة لا يصبح عادة مشكلة سريرية. ربما يرجع ذلك إلى أن الجسم يخزن ما يصل إلى سنوات عديدة من فيتامين بي12 في الكبد، ويتم تزويد مرضى جراحة المعدة بالفيتامين بشكل كافٍ.[37][38]

على الرغم من عدم تحديد جينات محددة للإصابة بفقر الدم الخبيث، فمن المحتمل أن يكون للعامل الوراثي دورًا في المرض. غالبًا ما يتم العثور على فقر الدم الخبيث بالاقتران مع اضطرابات المناعة الذاتية الأخرى، مما يوحي إلى أن جينات المناعة الذاتية الشائعة قد تكون عاملاً مسببًا.[32] على الرغم من ذلك، أشارت الدراسات العائلية السابقة وتقارير الحالة التي تركز على فقر الدم الخبيث إلى وجود ميل وراثي لفقر الدم الخبيث على وجه الخصوص، ويبدو أن أقرباء مرضى فقر الدم الخبيث لديهم معدل أعلى للإصابة بفقر الدم الخبيث والحالات المرتبطة بها. علاوة على ذلك، تمت الإشارة أيضًا إلى أن تكوين الأجسام المضادة للخلايا المعدية كان جينا سائدًا وراثيًا، وقد لا يكون وجود الأجسام المضادة لخلايا المعدة مرتبطًا بالضرورة بحدوث التهاب المعدة الضموري.[39][40]

الفيزيولوجيا المرضيةعدل

على الرغم من أن الجسم السليم يخزن ما بين ثلاث إلى خمس سنوات من فيتامين بي12 في الكبد، فإن نشاط المناعة الذاتية غير المكتشف عادة في الأمعاء خلال فترة طويلة من الزمن يؤدي إلى استنفاد فيتامين بي12 وفقر الدم هو الناتج. يشير فقر الدم الخبيث إلى أحد المظاهر الدموية لالتهاب المعدة المناعي الذاتي المزمن، حيث يستهدف الجهاز المناعي الخلايا الجدارية للمعدة أو العامل الجوهري نفسه، مما يؤدي إلى عدم القدرة على امتصاص فيتامين بي12.[41]

مطلوب بي12 بواسطة الانزيمات لاثنين من التفاعلات: تحويل CoA methylmalonyl إلى succinyl CoA، وتحويل الهوموسيستين إلى ميثيونين.في التفاعل الأخير، يتم نقل مجموعة الميثيل من 5-methyltethydrofolate إلى الهموسيستين لإنتاج رباعي هيدروفولات والميثيونين.يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة إنزيم ميثيونين سينثيز مع بي12 كعامل مساعد أساسي. خلال نقص بي12، لا يمكن لهذا التفاعل أن يستمر، مما يؤدي إلى تراكم 5 methyltethydrofolate. يستنزف هذا التراكم أنواع أخرى من حمض الفوليك اللازمة لتخليق البيورين وتيرميديلات، وهي مطلوبة لتوليف الحمض النووي. تثبيط تكرار الحمض النووي في خلايا الدم الحمراء يؤدي إلى تكوين كرات الدم الحمراء الضخمة الهشة. ويعتقد أن المظاهر العصبية للمرض تنشأ من تراكم ميثيل مالونيل CoA بسبب اشتراط بي12 كعامل مساعد لعامل إنزيم metaylmalonyl CoA mutase.[42][43][44][45]

التشخيصعدل

 
الاجسام المضادة للخلايا الجدارية

غالبا ما يكون التشخيص صعبا وقد يستغرق الأمر ما يصل إلى عدة سنوات لتلقي التشخيص منذ ظهور الأعراض ويتم تشخيص ما يقرب من 60٪ من المصابين خطأ أو لا يتم تشخيصهم في البداية على الإطلاق.[46] يعتقد أن فقر الدم الخبيث هو حالة مناعية ذاتية تؤثر على بطانة المعدة وتمنع تخليق بروتين يسمى العامل الجوهري الذي يؤدي الى سوء امتصاص فيتامين بي12.[19] ومع ذلك، قد يحتوي فقر الدم الخبيث أيضا على مكون وراثي له أيضا، ومن المحتمل أن يسري في العائلات.[19] يكون هناك احتمال الإصابة بفقر الدم الخبيث إذا كانت عينة الدم للمريض تظهر خلايا دم حمراء ضخمة وهشة وغير ناضجة تسمى الأرومات الضخمة. تشخيص فقر الدم الخبيث يتطلب عينة دم وفحص تعداد الدم، وهذه الفحوصات تتطلب:[7][19][42][47]

  • يقيم التعداد الدموي الكامل ومسحة الدم الطرفية تشخيص فقر الدم الخبيث أولا بإظهار فقر الدم الضخم الأرومات عن طريق إجراء تعداد الدم الكامل ومسحة الدم، والتي تقيم متوسط حجم الكرية الوسطي (MCV)، وكذلك، متوسط تركيز الهيموجلوبين الكروي (MCHC). يتم التعرف على المرض مع ارتفاع MCV (فقر الدم كبير الكريات) وMCHC طبيعي (فقر الدم الطبيعي الصبغي). وعادة ما تتواجد الخلايا البيضاوية أيضًا على مسحة الدم، والسمة المرضية لفقر الدم الضخم الأرومات (الذي يشمل فقر الدم الخبيث) هي العدلات كثيرة التجزئة[19]
  • تستخدم مستويات مصل فيتامين بي12 في الدم للكشف عن نقصه،[19] لكنها لا تميز أسبابه. يمكن أن تكون مستويات فيتامين بي12 مرتفعة أو منخفضة بشكل خاطئ وتختلف بيانات الحساسية والنوعية على نطاق واسع، لذلك لا تكون دقيقة، حيث قد يكون مستوى بي12 في مصل الدم طبيعي في حالة تواجد أمراض الكبد أو اضطرابات التكاثر النقيي أو نقص البروتين الحامل للبي12 ويدعى ترانسكوبالامين 2 أو فرط بكتيريا الأمعاء الدقيقة
  • الأجسام المضادة لخلايا المعدة الجدارية والعامل الجوهري — يتم فحص الدم بحثا عن الأجسام المضادة ضد العامل المعدي الجوهري والخلايا الجدارية في المعدة، يعتبر وجود الأجسام المضادة لخلايا المعدة الجدارية والعامل المعدي الجوهري أمر شائع في فقر الدم الخبيث.[48][19] إلا أن هذه الأجسام المضادة متواجدة في اضطرابات ذاتية أخرى وأيضا في 10% من الأفراد الأصحاء؛ ومع ذلك، حوالي 85% من مرضى فقر الدم الخبيث لديهم أجسام مضادة للخلايا الجدارية، مما يعني أنها دلالة دقيقة للمرض. تكون الأجسام المضادة للعامل المعدي الجوهري أقل حساسية بكثير من الأجسام المضادة للخلايا الجدارية، ولكنها أكثر تحديدا.[49] حيث أن نصف مرضى فقر الدم الخبيث يحملون الاجسام المضادة للعامل الجوهري وانها نادرا جدا ما توجد في اضطرابات أخرى. يمكن أن تميز اختبارات الأجسام المضادة هذه بين فقر الدم الخبيث وسوء امتصاص بي12-الغذائي[50]
  • حمض الميثيل مالونيك و/أو الهوموسيستين — يلعب فيتامين بي12 دورا مهما في عمليات الأيض والوظائف الخلوية. لذلك فإن نقصه يؤدي إلى تراكم بعض نواتج عمليات الايض.[51] يعتبر حمض الميثيل مالونيك و/أو الهوموسيستين إحدى نواتج عمليات الأيض والتي يمكن قياس نسبها في الدم، حيث إن الزيادة في نسب كلاهما يساعد في التفريق بين نقص فيتامين بي12 ونقص حمض الفوليك، ذلك لأن زيادة نسبة الهموسيستين وحده دليل على نقص حمض الفوليك[52]

80-90% من مرضى فقر الدم الخبيث يملكون نسب مرتفعة من الغاسترين، لكن هذه النسب المرتفعة موجودة أيضا في حالات التهابات المعدة. انخفاض مستويات البيبسينوجين الأول أو انخفاض نسبة البيبسينوجين 1 إلى نسبة البيبسين 2 قد تكون موجودة أيضا، على الرغم من أن هذه النتائج أقل دقة بالنسبة إلى فقر الدم الخبيث ويمكن العثور عليها في سوء امتصاص فيتامين بي12 وأشكال أخرى من التهابات المعدة.

ينبغي تأكيد تشخيص التهاب المعدة الضامر من النوع A عن طريق تنظير المعدة والخزعة التدريجية. حوالي 90% من الأفراد الذين لديهم فقر الدم الخبيث لديهم أجسام مضادة للخلايا الجدارية. ومع ذلك، فإن 50% فقط من جميع الأفراد في عموم السكان المصابين بهذه الأجسام المضادة يعانون من فقر الدم الخبيث.[53]

يجب النظر في أشكال نقص فيتامين بي12 غير فقر الدم الخبيث في التشخيص التفريقي لفقر الدم الضخم الأرومات. على سبيل المثال، قد تكون حالة نقص فيتامين بي12 التي تسبب فقر الدم الضخم الأرومات والتي قد تكون مخطئة بسبب فقر الدم الخبيث التقليدي ناتجة عن الإصابة بالدودة الشريطية العوساء، ربما بسبب منافسة الطفيلي مع مستقبل فيتامين بي12.[54]

لم يعد الاختبار الكلاسيكي لفقر الدم الخبيث، اختبار شيلينغ، مستخدمًا على نطاق واسع، حيث تتوفر طرق أكثر كفاءة. اشتمل هذا الاختبار التاريخي، في خطوته الأولى، على تناول جرعة فموية من فيتامين بي12 الموسوم إشعاعيا، متبوعا بتقدير كمية الفيتامين في بول المريض على مدار 24 ساعة عن طريق قياس النشاط الإشعاعي. خطوة ثانية من الاختبار تكرر اسلوب واجراء الخطوة الأولى، مع إضافة عامل جوهري عن طريق الفم. يقدم المريض المصحوب بمرض فقر الدم الخبيث كميات أقل من المعتاد من العامل الجوهري؛ وبالتالي، فإن إضافة عامل جوهري في الخطوة الثانية يؤدي إلى زيادة في امتصاص فيتامين بي12 (على خط الأساس المحدد في الأول). ميز اختبار شيلينغ فقر الدم الخبيث عن الأشكال الأخرى من نقص فيتامين بي12، على وجه التحديد، متلازمة إمرسلوند-جراسبك (IGS)، وهو نقص فيتامين بي12 بسبب طفرات في مستقبلات الكوبالامين.[55]

العلاجعدل

 
حقن هيدروكسوكوبالامين

في البداية، قد لا يتم تشخيص فقر الدم الخبيث.[2] قد تكون هنالك حاجة إلى مزيد من التعمق في التشخيص.[2] عادة ما يتم علاج فقر الدم الخبيث بسهولة من خلال توفير المستوى اللازم من مكملات فيتامين بي12.[56] يمكن علاج الحالات الأكثر خطورة بالحقن العضلي من فيتامين بي12.[56] مع تحسن الحالة، يتم تقليل الجرعات إلى أسابيع ومن ثم يمكن إعطاؤها شهريا.[13] قد يحتاج النشاط إلى أن يكون محدودا أثناء العلاج.[13] طالما أن فيتامين بي12 مكمل يمكن أن تتعافى جميع الأعراض الدموية والعصبية بشكل دائم إذا لم يتم تواجد مضاعفات عصبية، حيث يمكن تحقيق أشباع الجسم من فيتامين بي12 بطرق عدة.[47][57][58] يمكن علاج الحالات الأقل حدة بجرعات عالية من مكملات فيتامين بي12 الفموية.[56] يتوفر أيضًا رذاذ للأنف، كريم، والحبوب تحت اللسان للأشخاص الذين قد يجدون صعوبة في البلع.[13] قد تؤثر مكملات الفولات على مسار وعلاج فقر الدم الخبيث، لذلك، عادة ما يوصى باستبدال فيتامين بي12 في البداية.[59] في بعض الحالات الأكثر خطورة من فقر الدم، قد تكون هنالك حاجة إلى نقل الدم تزامنا مع حقن فيتامين بي12 لتصحيح الآثار الدموية.[13] في العادة ستكون هناك حاجة إلى علاج مدى الحياة.[56][58]

التاريخعدل

 
إعلان لمستخلص الكبد لعلاج فقر الدم الخبيث في عام 1930

في البداية، تم وصف حالة مع فقر الدم مع أول اعتراف بالتهاب المعدة الضموري المرتبط به وهي سمة من سمات فقر الدم الخبيث، لأول مرة في عام 1824 من قبل الدكتور جيمس كومب في معاملات الجمعية الطبية العلاجية في إدنبرة.[60] ومع ذلك، لم يتم التحقيق في هذا الأمر بمزيد من العمق حتى عام 1849 من قبل الطبيب البريطاني توماس أديسون، والتي سُميت لاحقًا ”أنيميا أديسون“. في 1871، أول وصف دقيق للمرض في أوروبا كان بواسطة مايكل أنطون بيرمر، وهو طبيب ألماني أشار إلى المسار الخبيث للحالة، ولأنها كانت غير قابلة للعلاج ومميتة في ذلك الوقت، أشار إليها لأول مرة باسم فقر الدم ”الخبيث“.[61][62] في 1900، ذكر راسل مصطلح التنكس المشترك تحت الحاد للحبل الشوكي.[63]

في 1907، أبلغ عن سلسلة من 1200 مريض من قبل ريتشارد كلارك كابوت يعانون من فقر الدم الخبيث؛ وكان متوسط بقائهم على قيد الحياة بين سنة وثلاث سنوات.[64] كان فقر الدم الخبيث مرضًا قاتلًا قبل حوالي عام 1920. حتى تم التعرف على أهمية الكبد في تكون الدم، كان علاج فقر الدم الخبيث غير ناجح وتعسفي. قد يكون هذا قد حفز جورج ويبل، الذي كان لديه اهتمام كبير بأمراض الكبد، للتحقيق في دور الكبد في تكون الدم. بدأ ويبل في تقييم آثار علاجات فقر الدم الناجمة عن فقدان الدم المزمن. درس ويبل وهوبر وروبشيت الآثار على الهيموغلوبين وتجديد الدم لمجموعة متنوعة من العلاجات - من بينها الكبد النيء فقط أظهر وعدًا حقيقيا.[62] يُقال إن الصدفة لعبت دورًا في هذا الاكتشاف. لاحظ ويبل أن تجدد الدم كان سيئًا في الكلاب التي تتغذى بالكبد المطبوخ بعد فقدان الدم المزمن. لو لم يكن فني المختبر الكسول قد أعطى للكلاب كبدًا نيئًا، فربما لم يتم اكتشاف الاستجابة الأكثر دراماتيكية في تلك المرحلة من التاريخ.[62]

تقريبًا في 1926، سعى جورج مينوت وويليام بي مورفي، اللذان علما باكتشاف ويبل، تجربة الكبد النيء كعلاج لفقر الدم الخبيث، لاحقًا اقترحو نظامًا غذائيًا غني بالبروتين مع كميات عالية من الكبد النيء، تسبب هذا في تحسن سريع في الأعراض وارتفاع متزامن في عدد خلايا الدم الحمراء.[65] كانت الفاكهة والحديد أيضًا جزءًا من النظام الغذائي، ويبدو أنه في هذه المرحلة، لم يكن مينوت ومورفي متأكدين تمامًا من أن الكبد كان عاملاً مهمًا للغاية - كان الأعتقاد السائد ان عنصر الحديد في أنسجة الكبد، وليس العامل القابل للذوبان في عصارة الكبد هو المسؤول عن علاج فقر الدم من النزف في الكلاب - وهكذا؛ فإن اكتشاف عصارة الكبد كعلاج لفقر الدم الخبيث كان بالصدفة. ومع ذلك، حصل مينوت ومورفي وويبل على جائزة نوبل المشتركة لاكتشاف علاج لمرض قاتل سابقًا لسبب غير معروف في عام 1934، ليصبحوا أول أميركيين حصلوا على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب.[66]

نظرًا لأنه ليس من السهل تناول نظام غذائي من الكبد النيء، فقد تم تطوير مقتطفات من الكبد للحقن العضلي، حتى توفر تركيز من عصارة الكبد. في عام 1928، أعد الكيميائي إدوين كون مستخلصًا للكبد كان أقوى بنسبة 50 إلى 100 مرة من الغذاء الطبيعي ”الكبد“. يمكن حتى حقن المستخلص في العضلات، مما يعني أن المرضى لم يعودوا بحاجة إلى تناول كميات كبيرة من الكبد أو العصارة. وأصبح هذا جزءًا من الإدارة القياسية لفقر الدم الخبيث حتى الخمسينيات من القرن العشرين. ظل العنصر النشط في الكبد غير معروف حتى عام 1948، لم يتم عزل العامل المضاد لفقر الدم الخبيث من الكبد الا بواسطة سميث وريكس وآخرون، كانت المادة عبارة عن كوبالامين، والذي أطلق عليه المكتشفون ”فيتامين بي12“.[62] أظهروا أن إعطاء بضعة ميكروغرامات يمكن أن يمنع الانتكاس في المرض. واصلت دوروثي هودجكن وزملاؤها استخدام علم البلورات بالأشعة السينية لتوضيح بنية الكوبالامين (المسمى فيتامين بي12) العمل الذي حصلت من أجله على جائزة نوبل.[67]

زاد فهم التسبب في فقر الدم الخبيث على مدى العقود اللاحقة - كان من المعروف منذ فترة طويلة أن المرض ارتبط بعيوب في الجهاز الهضمي؛ يعاني المرضى من التهاب المعدة المزمن ونقص إفراز الحمض (الكلورهيدريا). من المعروف أن نقل الكميات الفسيولوجية من فيتامين بي12 يعتمد على الإجراءات المشتركة لمكونات المعدة واللفائفي والبنكرياس. تم اكتشاف جزء المعدة وتسميته ”العامل الجوهري“ بواسطة ويليام كاسل في عام 1930. تم إحراز تقدم مهم آخر في أوائل الستينيات من قبل دونياش مع الاعتراف بأن فقر الدم الخبيث هو أحد أمراض المناعة الذاتية.[68] يُعالج فقر الدم الخبيث في النهاية إما عن طريق الحقن أو بجرعات فموية كبيرة من بي12، عادةً ما بين 1 و4 ملغ يوميًا.

ذكر أحد الكتاب أن ماري تود لينكولن، زوجة الرئيس الأمريكي أبراهام لينكولن، كانت مصابة بفقر الدم الخبيث لعقود من الزمن وتوفيت بسببه.[69]

مَآل المرضعدل

يمكن للشخص المصاب بمرض فقر الدم الخبيث المسيطر عليه جيدًا أن يعيش حياة صحية. بينما، قد يؤدي عدم التشخيص والعلاج في الوقت المناسب إلى حدوث ضرر دائم في الجهاز العصبي، الإرهاق المفرط، الاكتئاب، فقدان الذاكرة، ومضاعفات أخرى. في الحالات الشديدة، يمكن أن تؤدي المضاعفات العصبية الناتجة عن فقر الدم الخبيث إلى الموت - ومن هنا جاء الاسم، «الخبيث»، الذي يعني المميت.

وقد لوحظ وجود ارتباط بين فقر الدم الخبيث وأنواع معينة من سرطان المعدة، إلا أن الصلة السببية غير مؤكدة.[34]

علم الأوبئةعدل

و يقدر ان فقر الدم الخبيث يؤثر على 0.1% من عامة الناس، و 1.9% من الذين  تزيد أعمارهم عن 60 وهو ما يمثل 20-50% من نقص فيتامين بي12 لدى البالغين. يظهر استعراض للأدبيات أن فقر الدم الخبيث ينتشر بكثرة في شمال أوروبا، الدول الاسكندنافية خاصة، وبين السكان المنحدرين من أصل أفريقي، وأن زيادة الوعي بالمرض وأدوات التشخيص الأفضل قد تلعب دوراً في ارتفاع معدلات الإصابة على ما يبدو.[70]

بحثعدل

مركب “SNAC”

على الرغم من أن الجرعات الكبيرة الفموية والحقن العضلي هي أكثر طرق العلاج المتوفرة حاليًا، يتم اختبار العديد من الأساليب الجديدة، مع وعد كبير للدمج المستقبلي في أساليب المعالجة السائدة. بما أن الحقن هي مركبات غير مفضلة  لإيصال الدواء، فإن الأبحاث الحالية تتضمن تحسين الانتشار السلبي عبر الدقاق عن طريق  الابتلاع بالفم لمشتقات الكوبالامين. استفاد الباحثون مؤخرًا من مركبN-[8-(2-hydroxybenzoyl) amino]caprylate (SNAC)، والذي يعزز إلى حد كبير التوافر البيولوجي والاستقرار الأيضي

[71] مركبات "SNAC" لها القدرة على تشكيل مركبات تساهمية مع الكوبلامين مع الحفاظ على سلامتها الكيميائية. هذا المركب أكثر حبا للدهون من فيتامين بي12 القابل للذوبان في الماء، لذا فهو قادر على المرور عبر الأغشية الخلوية بسهولة أكبر.

عامل داخلي مؤتلف         

طريقة أخرى لزيادة الامتصاص من خلال الدقاق هو ابتكار معقد Cbl الذي يرتبط به العامل الجوهري بالفعل. يمكن استكمال النقص في العامل الجوهري الذي ينتجه جسم المريض باستخدام العامل الجوهري الإنساني الاصطناعي إذا تم إنتاجه من اتحادات نباتات البازلاء.[72] مع ذلك، في الحالات التي تكون فيها الأجسام المضادة للعامل الجوهري  هي سبب سوء الامتصاص عبر اللفائفي، يكون هذا العلاج غير فعال    

توصيل تحت اللسان والانف

كما تم افتراض علاجات تحت اللسان لتكون أكثر فعالية من العلاجات الفموية وحدها. وجدت دراسة أجريت عام  2003[73] في حين أن هذه الطريقة فعالة، فإن جرعة مقدارها 500 ميكروغرام من السيانوكوبالامين تعطى إما عن طريق الفم أو تحت اللسان، تكون فعالة بنفس القدر في استعادة التركيزات الفيزيولوجية الطبيعية للكوبالامين. وقد درست طرق الأنف أيضا كوسيلة لتوصيل كوبالامين. رصدت دراسة[74] أجريت عام 1997 تركيز الكوبالمين في البلازما لستة مرضى بفقر الدم الخبيث خلال فترة 35 يومًا أثناء علاجهم بكمية 1500 ميكروغرام من هيدروكسيوكوبالامين الأنفي. بعد ساعة واحدة من الإعطاء، أظهر جميع المرضى في المتوسط زيادة فورية بثمانية أضعاف في تركيز الكوبالامين في البلازما وزيادة مرتين بعد 35 ومًا مع ثلاث معالجات 1500 ميكروغرام. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات للتحقيق في فعالية طريقة التوصيل هذه على المدى الطويل.

علاجات استكشافية

أحد الطرق الاستكشافية، والطريقة البديلة المحتملة لعلاج فقر الدم الخبيث هو استخدام البقع عبر الأدمة. في أحد هذه الأنظمة، تتكون البقع من سيانوكوبالامين، المثبتات، محفزات اختراق البشرة.[75] المصدر الذي تم نشره ذاتيًا يسمح عبر الجلد لمشتق الكوبالمين بالانتشار السلبي من خلال الطبقة القرنية، البشرة، والأدمة، وفي النهاية دخول مجرى الدم. وبالتالي، يتجنب الكوبالامين تأثير الكبريت الأول، وبالتالي يوفر إمكانية تحسين التوافر الحيوي وفعاليته. يؤدي الإطلاق البطيء إلى زيادة عمر نصف للكوبالامين، مما يوفر إمكانية الانخفاض في الجرعة المطلوبة، المطلوبة بالنسبة لأساليب الولادة عن طريق الفم.في أحد هذه الأنظمة، يمكن لألياف بوليكابرولاكتون المحشوة بالمخدرات والتي يتم تحضيرها ككربون نانوي دقيق electrospun أن تطلق المئات من ميكروغرام كوبلامين في اليوم الواحد.[76]

انظر أيضًاعدل

المراجععدل

  1. أ ب ت ث ج ح خ د ذ "What Is Pernicious Anemia?". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  2. أ ب ت ث ج ح خ د Andres، Emmanuel؛ Serraj، Khalid (10 سبتمبر 2012). "Optimal management of pernicious anemia". Journal of Blood Medicine. 3: 97–103. doi:10.2147/JBM.S25620. ISSN 1179-2736. PMID 23028239. مؤرشف من الأصل في 2021-10-31. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  3. أ ب Professional guide to diseases. Philadelphia : Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2008. ISBN 978-0-7817-7899-2. مؤرشف من الأصل في 2022-06-01.
  4. ^ Thomas Lathrop (2005). Stedman's Medical Eponyms (بالإنجليزية). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5443-9. Archived from the original on 2022-02-06.
  5. أ ب ت ث "What Causes Pernicious Anemia?". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  6. أ ب ت ث ج "What Are The Signs And Symptoms Of Pernicious Anemia?". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  7. أ ب ت ث "How Is Pernicious Anemia Diagnosed?". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  8. أ ب ت "Living With Pernicious Anemia". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  9. ^ Li، Xinjun؛ Thomsen، Hauke؛ Sundquist، Kristina؛ Sundquist، Jan؛ Försti، Asta؛ Hemminki، Kari (2021). "Familial Risks between Pernicious Anemia and Other Autoimmune Diseases in the Population of Sweden". Autoimmune Diseases. 2021: 8815297. doi:10.1155/2021/8815297. ISSN 2090-0422. PMID 33505716. مؤرشف من الأصل في 2022-03-03. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  10. ^ "What Is Anemia?". National Heart, Lung, and Blood Institute. 24 مارس 2022. مؤرشف من الأصل في 2022-06-13. اطلع عليه بتاريخ 2022-06-15.
  11. ^ "How Pernicious Anemia Is Prevented?". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  12. ^ "تعزيز بخاخ فيتامين ب 12 عن طريق الفم 25 مل – Al Marwa Pharmacy Qatar". اطلع عليه بتاريخ 2023-01-26.
  13. أ ب ت ث ج ح "How Pernicious Anemia Is Treated?". National Heart, Lung, and Blood Institute. (بالإنجليزية). Archived from the original on 2019-04-09. Retrieved 2018-05-06.
  14. ^ Greer, John P. (2009). Wintrobe's Clinical Hematology (بالإنجليزية). Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9780781765077. Archived from the original on 2018-06-22.
  15. ^ Wailoo, Keith (4 Nov 2002). Drawing Blood: Technology and Disease Identity in Twentieth-Century America (بالإنجليزية). JHU Press. ISBN 9780801870293. Archived from the original on 2019-04-04.
  16. ^ Collin, P. H. (11 Jun 2014). Dictionary of Medicine (بالإنجليزية). Routledge. ISBN 9781135928414. Archived from the original on 2019-12-17.
  17. ^ Tamparo, Carol D. (3 Feb 2016). Diseases of the Human Body (بالإنجليزية). F.A. Davis. ISBN 9780803657915. Archived from the original on 2018-06-22.
  18. ^ "Pernicious Anemia Symptoms, Types, Causes & Treatment". web.archive.org. 14 نوفمبر 2021. مؤرشف من الأصل في 2021-11-14. اطلع عليه بتاريخ 2022-01-28.{{استشهاد ويب}}: صيانة CS1: BOT: original-url status unknown (link)
  19. أ ب ت ث ج ح خ "Pernicious Anemia". Healthline (بالإنجليزية). 13 May 2020. Archived from the original on 2021-01-28. Retrieved 2021-09-30.
  20. أ ب James (2007). Clinical pathology. Oxford: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-856946-6. OCLC 76784449.
  21. أ ب ت ث ج ح خ "Pernicious Anemia Clinical Presentation: History, Physical Examination". emedicine.medscape.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2017-09-14. Retrieved 2018-05-12.
  22. أ ب "Pernicious anemia: MedlinePlus Medical Encyclopedia". www.nlm.nih.gov (بالإنجليزية). Archived from the original on 2016-07-05. Retrieved 2018-05-12.
  23. ^ "Vitamin B12 Deficiency: Causes, Symptoms, and Treatment". WebMD (بالإنجليزية). Archived from the original on 2022-11-29. Retrieved 2022-11-30.
  24. أ ب Wintrobe's clinical hematology (ط. 12th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. 2009. ISBN 978-0-7817-6507-7. OCLC 191807957. {{استشهاد بكتاب}}: |edition= has extra text (مساعدة)
  25. ^ Li، Kenneth؛ McKay، Gerald (23 مارس 2000). "Ischemic Retinopathy Caused by Severe Megaloblastic Anemia". New England Journal of Medicine. 342 (12): 860–860. doi:10.1056/NEJM200003233421205. ISSN 0028-4793. PMID 10727590. مؤرشف من الأصل في 2018-06-12.
  26. ^ Ata، Fateen؛ Bint I Bilal، Ammara؛ Javed، Saad؛ Shabir Chaudhry، Hammad؛ Sharma، Rohit؛ Fatima Malik، Rubab؛ Choudry، Hassan؛ Bhaskaran Kartha، Anand (5 نوفمبر 2020). "Optic neuropathy as a presenting feature of vitamin B-12 deficiency: A systematic review of literature and a case report". Annals of Medicine and Surgery. 60: 316–322. doi:10.1016/j.amsu.2020.11.010. ISSN 2049-0801. PMID 33204422. مؤرشف من الأصل في 2022-01-21. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  27. ^ Hvas، Anne-Mette؛ Nexo، Ebba (نوفمبر 2006). "Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency--an update". Haematologica. 91 (11): 1506–1512. ISSN 1592-8721. PMID 17043022. مؤرشف من الأصل في 2018-12-05.
  28. ^ "Harmful and Sneaky - Vitamin B12 deficiency | Unjury Protein". unjury.com. مؤرشف من الأصل في 2021-09-14. اطلع عليه بتاريخ 2021-09-14.
  29. ^ "Vitamin B12 or folate deficiency anaemia - Complications". nhs.uk (بالإنجليزية). 20 Oct 2017. Archived from the original on 2021-07-16. Retrieved 2021-10-13.
  30. ^ "Redirecting". linkinghub.elsevier.com. مؤرشف من الأصل في 2018-12-29. اطلع عليه بتاريخ 2018-05-06.
  31. ^ Christensen, Erik Ilsø; Birn, Henrik (2002-04). "Megalin and cubilin: multifunctional endocytic receptors". Nature Reviews Molecular Cell Biology (بالإنجليزية). 3 (4): 258–267. doi:10.1038/nrm778. ISSN 1471-0072. Archived from the original on 17 ديسمبر 2019. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  32. أ ب ت "Pernicious anemia – Genetic insights". Autoimmunity Reviews (بالإنجليزية). 10 (8): 455–459. 1 Jun 2011. doi:10.1016/j.autrev.2011.01.009. ISSN 1568-9972. Archived from the original on 2020-03-08.
  33. ^ De Block, Christophe E. M.; De Leeuw, Ivo H.; Van Gaal, Luc F. (2008-02). "Autoimmune Gastritis in Type 1 Diabetes: A Clinically Oriented Review". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (بالإنجليزية). 93 (2): 363–371. doi:10.1210/jc.2007-2134. ISSN 0021-972X. Archived from the original on 28 يونيو 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  34. أ ب ت Lahner, Edith; Annibale, Bruno (2009). "Pernicious anemia: New insights from a gastroenterological point of view". World Journal of Gastroenterology (بالإنجليزية). 15 (41): 5121. doi:10.3748/wjg.15.5121. ISSN 1007-9327. Archived from the original on 2018-06-02.
  35. أ ب Desai، H. G.؛ Gupte، P. A. (ديسمبر 2007). "Helicobacter pylori link to pernicious anaemia". The Journal of the Association of Physicians of India. 55: 857–859. ISSN 0004-5772. PMID 18405134. مؤرشف من الأصل في 2018-07-23.
  36. ^ Kaferle، Joyce؛ Strzoda، Cheryl E. (1 فبراير 2009). "Evaluation of macrocytosis". American Family Physician. 79 (3): 203–208. ISSN 0002-838X. PMID 19202968. مؤرشف من الأصل في 2019-04-12.
  37. ^ von Drygalski, Annette; Andris, Deborah A. (2009-04). "Anemia After Bariatric Surgery: More Than Just Iron Deficiency". Nutrition in Clinical Practice (بالإنجليزية). 24 (2): 217–226. doi:10.1177/0884533609332174. ISSN 0884-5336. Archived from the original on 2020-03-08. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  38. ^ John، Seeniann؛ Hoegerl، Carl (نوفمبر 2009). "Nutritional deficiencies after gastric bypass surgery". The Journal of the American Osteopathic Association. 109 (11): 601–604. ISSN 1945-1997. PMID 19948694. مؤرشف من الأصل في 2019-10-21.
  39. ^ Whittingham، Senga؛ Mackay، IanR.؛ Ungar، Berta؛ Mathews، J.D. (مايو 1969). "THE GENETIC FACTOR IN PERNICIOUS ANÆMIA". The Lancet. 293 (7602): 951–954. doi:10.1016/s0140-6736(69)91856-x. ISSN 0140-6736. مؤرشف من الأصل في 2020-03-08.
  40. ^ Wangel, A. G.; Callender, S. T.; Spray, G. H.; Wright, R. (Feb 1968). "A Family Study of Pernicious Anaemia: II. INTRINSIC FACTOR SECRETION, VITAMIN B12ABSORPTION AND GENETIC ASPECTS OF GASTRIC AUTOIMMUNITY". British Journal of Haematology (بالإنجليزية). 14 (2): 183–204. doi:10.1111/j.1365-2141.1968.tb01486.x. ISSN 0007-1048. Archived from the original on 2020-03-08.
  41. ^ Langan، Robert C.؛ Goodbred، Andrew J. (15 سبتمبر 2017). "Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Management". American Family Physician. 96 (6): 384–389. ISSN 0002-838X. مؤرشف من الأصل في 2021-08-08.
  42. أ ب Wickramasinghe، S.N. (2006-11). "Diagnosis of megaloblastic anaemias". Blood Reviews. 20 (6): 299–318. doi:10.1016/j.blre.2006.02.002. ISSN 0268-960X. مؤرشف من الأصل في 2020-03-08. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  43. ^ O’Leary، Fiona؛ Samman، Samir (5 مارس 2010). "Vitamin B12 in Health and Disease". Nutrients. 2 (3): 299–316. doi:10.3390/nu2030299. ISSN 2072-6643. PMID 22254022. مؤرشف من الأصل في 2020-01-06. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  44. ^ Oh، Robert؛ Brown، David L. (1 مارس 2003). "Vitamin B12 deficiency". American Family Physician. 67 (5): 979–986. ISSN 0002-838X. PMID 12643357. مؤرشف من الأصل في 2019-11-27.
  45. ^ Stover، Patrick J. (يونيو 2004). "Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease". Nutrition Reviews. 62 (6 Pt 2): S3–12, discussion S13. ISSN 0029-6643. PMID 15298442. مؤرشف من الأصل في 2018-12-28.
  46. ^ Oo, Thein H. (23 Dec 2019). "Diagnostic Difficulties in Pernicious Anemia". Discovery Medicine (بالإنجليزية). 28 (155): 247–253.
  47. أ ب Snow, Christopher F. (28 Jun 1999). "Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency". Archives of Internal Medicine (بالإنجليزية). 159 (12): 1289. doi:10.1001/archinte.159.12.1289. ISSN 0003-9926. Archived from the original on 2018-06-28.
  48. ^ "Intrinsic Factor Antibody". Lab Tests Online (بالإنجليزية الأمريكية). 19 Mar 2021. Archived from the original on 2021-10-08. Retrieved 2021-10-15.
  49. ^ https://doi.org/10.1186%2F1750-1172-1-17 نسخة محفوظة 2020-09-25 على موقع واي باك مشين.
  50. ^ Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. - PubMed - NCBI نسخة محفوظة 16 فبراير 2017 على موقع واي باك مشين.
  51. ^ "How are serum folic acid, methylmalonic acid, and homocysteine values used to differentiate folic acid deficiency from pernicious anemia?". www.medscape.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-10-15. Retrieved 2021-10-15.
  52. ^ Laboratory Diagnosis of Vitamin B12 and Folate Deficiency: A Guide for the Primary Care Physician | Nutrition | JAMA Internal Medicine | JAMA Network "نسخة مؤرشفة". مؤرشف من الأصل في 2020-09-25. اطلع عليه بتاريخ 2018-05-07.
  53. ^ Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials. - PubMed - NCBI نسخة محفوظة 03 مايو 2018 على موقع واي باك مشين.
  54. ^ Usha؛ Ramakrishnan (2000). Nutritional anemias. Boca Raton: CRC Press. ISBN 978-0849385698.
  55. ^ Andres E., Serra K. (2012). "Optimal management of pernicious anemia". Journal of Blood Medicine. 3: 97–103.
  56. أ ب ت ث Carmel، Ralph (15 سبتمبر 2008). "How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency". Blood. 112 (6): 2214–2221. doi:10.1182/blood-2008-03-040253. ISSN 0006-4971. PMID 18606874. مؤرشف من الأصل في 2017-08-28. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  57. ^ "ISBN0781765072 - بحث Google". www.google.com (بar-US). Archived from the original on 2017-07-06. Retrieved 2018-05-06.{{استشهاد ويب}}: صيانة CS1: لغة غير مدعومة (link)
  58. أ ب Efficacy of oral cobalamin (vitamin B12) therapy: Expert Opinion on Pharmacotherapy: Vol 11, No 2 نسخة محفوظة 10 يناير 2020 على موقع واي باك مشين.
  59. ^ Cuskelly، Geraldine J.؛ Mooney، Kathleen M.؛ Young، Ian S. (2007-11). "Folate and vitamin B12: friendly or enemy nutrients for the elderly". The Proceedings of the Nutrition Society. 66 (4): 548–558. doi:10.1017/S0029665107005873. ISSN 0029-6651. PMID 17961276. مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2021. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  60. ^ History، Leith. "History of Leith, Edinburgh  » James Scarth Combe". www.leithhistory.co.uk. مؤرشف من الأصل في 2018-06-20. اطلع عليه بتاريخ 2018-05-06.
  61. ^ "Whonamedit - dictionary of medical eponyms". www.whonamedit.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2018-12-15. Retrieved 2018-05-06.
  62. أ ب ت ث Sinclair، Leonard (1 مايو 2008). "Recognizing, treating and understanding pernicious anaemia". Journal of the Royal Society of Medicine. 101 (5): 262–264. doi:10.1258/jrsm.2008.081006. ISSN 0141-0768. PMID 18463283. مؤرشف من الأصل في 2021-11-16. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  63. ^ "Vitamin B-12 Associated Neurological Diseases: Background, Pathophysiology, Epidemiology". 11 مارس 2022. مؤرشف من الأصل في 2022-03-04. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد journal يطلب |journal= (مساعدة)
  64. ^ Bunn, H. Franklin (20 Feb 2014). Longo, Dan L. (ed.). "Vitamin B 12 and Pernicious Anemia — The Dawn of Molecular Medicine". New England Journal of Medicine (بالإنجليزية). 370 (8): 773–776. doi:10.1056/NEJMcibr1315544. ISSN 0028-4793. PMID 24552327. Archived from the original on 2018-06-09.
  65. ^ Mon, Dr David Lipschitz Published:; July 15; Mon, 2013 12:00 AM Updated:; July 15; Am, 2013 10:26. "The Oklahoman". www.oklahoman.com (بالإنجليزية). Archived from the original on 2021-11-16. Retrieved 2021-11-16.{{استشهاد ويب}}: صيانة CS1: extra punctuation (link) صيانة CS1: أسماء عددية: قائمة المؤلفين (link)
  66. ^ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1934 نسخة محفوظة 02 أكتوبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  67. ^ "The Nobel Prize in Chemistry 1964". NobelPrize.org (بالإنجليزية الأمريكية). Archived from the original on 2021-11-10. Retrieved 2021-11-18.
  68. ^ Taylor، K. B.؛ Roitt، I. M.؛ Doniach، D.؛ Couchman، K. G.؛ Shapland، C. (24 نوفمبر 1962). "Autoimmune Phenomena in Pernicious Anaemia: Gastric Antibodies". British Medical Journal. 2 (5316): 1347–1352. ISSN 0007-1447. PMID 13993616. مؤرشف من الأصل في 2021-11-16. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  69. ^ John G. Sotos, What an Afflication -- Mary Todd Lincoln's Fatal Pernicious Anemia. Perspectives in Biology and Medicine. 2015; 58: 419-443
  70. ^ Stabler، Sally P.؛ Allen، Robert H. (9 يونيو 2004). "Vitamin b12 deficiency as a worldwide problem". Annual Review of Nutrition. 24 (1): 299–326. doi:10.1146/annurev.nutr.24.012003.132440. ISSN 0199-9885. مؤرشف من الأصل في 2020-03-05.
  71. ^ "Redirecting". linkinghub.elsevier.com. مؤرشف من الأصل في 2018-06-27. اطلع عليه بتاريخ 2018-05-06.
  72. ^ Fedosov, Sergey N.; Laursen, Niels B.; Nexo, Ebba; Moestrup, Soren K.; Petersen, Torben E.; Jensen, Erik O.; Berglund, Lars (2003-08). "Human intrinsic factor expressed in the plant Arabidopsis thaliana". European Journal of Biochemistry (بالإنجليزية). 270 (16): 3362–3367. doi:10.1046/j.1432-1033.2003.03716.x. ISSN 0014-2956. Archived from the original on 2020-03-08. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (help)
  73. ^ Sharabi، Amir؛ Cohen، Eytan؛ Sulkes، Jaqueline؛ Garty، Moshe (2003-12). "Replacement therapy for vitamin B12 deficiency: comparison between the sublingual and oral route". British Journal of Clinical Pharmacology. 56 (6): 635–638. doi:10.1046/j.1365-2125.2003.01907.x. ISSN 0306-5251. PMID 14616423. مؤرشف من الأصل في 11 مارس 2017. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة) والوسيط غير المعروف |PMCID= تم تجاهله (يقترح استخدام |pmc=) (مساعدة)
  74. ^ "Redirecting". linkinghub.elsevier.com. مؤرشف من الأصل في 2018-06-13. اطلع عليه بتاريخ 2018-05-06.
  75. ^ Transdermal Patch and Method For Delivery Of Vitamin B12، مؤرشف من الأصل في 2020-01-10، اطلع عليه بتاريخ 2018-05-06
  76. ^ "Vitamin B12 loaded polycaprolactone nanofibers: A novel transdermal route for the water soluble energy supplement delivery". International Journal of Pharmaceutics (بالإنجليزية). 444 (1–2): 70–76. 28 Feb 2013. doi:10.1016/j.ijpharm.2013.01.040. ISSN 0378-5173. Archived from the original on 2019-12-17.
  إخلاء مسؤولية طبية