إنترفيرون

إنترفيرون ((بالإنجليزية: Interferon)‏ يعرف أختصاراً بـ IFN[1]) أو المتدخل هي مجموعة من بروتينات الإشارة[2] صغيرة ذات أنواع عدة تنتجها الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة، والخلايا الأكولة الكبيرة، وخلايا الأنسجة المصابة بالفيروسات.[3][4][5][2] ستطلق الخلية المصابة بالفيروس الإنترفيرون مما يتسبب في زيادة الخلايا المجاورة للدفاعات المضادة للفيروسات.

إنترفيرون النوع 1 (α/β/δ…)
1RH2 Recombinant Human Interferon-Alpha 2b-01.png
التركيب الجزيئي للإنترفيرون ألفا البشري (ببب: 1RH2​)
معرف
رمز nterferons
قاعدة بيانات عوائل البروتينات PF00143
إنتربرو IPR000471
SMART SM00076
بروسايت PDOC00225
قاعدة بيانات التصنيف الهيكلي للبروتينات 1au1
إنترفيرون نوع 2 (γ)
معرف
رمز IFN-gamma
قاعدة بيانات عوائل البروتينات PF00714
إنتربرو IPR002069
قاعدة بيانات التصنيف الهيكلي للبروتينات d1d9ca_
إنترفيرون النوع 3 (λ)
معرف
رمز IL28A
قاعدة بيانات عوائل البروتينات PF15177
إنتربرو IPR029177

ينتمي الإنترفيرون إلى فئة كبيرة من البروتينات المعروفة باسم السيتوكينات، وهي جزيئات تستخدم للتواصل بين الخلايا لتحفيز الدفاعات الوقائية لجهاز المناعة التي تساعد في القضاء على مسببات الأمراض.[6] تمت تسمية الإنترفيرون بسبب قدرتها على "التدخل" في تكاثر الفيروس[6] عن طريق حماية الخلايا من العدوى الفيروسية. تمتلك الإنترفيرون أيضًا العديد من الوظائف الأخرى: فهي تنشط الخلايا المناعية، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية والبلاعم. و تزيد دفاعات العائل عن طريق زيادة تنظيم عرض المستضد بحكم زيادة التعبير عن مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC). تحدث أعراض معينة للعدوى، مثل الحمى وآلام العضلات و "الأعراض الشبيهة بالإنفلونزا"، بسبب إنتاج الإنترفيرون وغيرها من السيتوكينات.

تم التعرف على أكثر من عشرين جينًا وبروتينًا متميزًا IFN في الحيوانات، بما في ذلك البشر. يتم تقسيمها عادةً بين ثلاث فئات: إنترفيرون النوع 1، إنترفيرون النوع 2، وإنترفيرون النوع 3. الإنترفيرون مهمة لمكافحة العدوى الفيروسية ولتنظيم جهاز المناعة.

هذه الإنترفيرونات لها العديد من التأثيرات الحيوية ومنها:

  • تحريض الخلايا على مقاومة الهجوم الفيروسي.
  • تنظيم معظم أوجه الوظيفة المناعية.
  • تنظيم نمو وتمايز العديد من أنواع الخلايا.
  • الحفاظ على الحمل في مراحله الأولى عند بعض الأنواع الحيوانية

لا يبدي أي إنترفيرون جميع هذه التأثيرات. يبدأ تأثير الإنترفيرونات من خلال الارتباط مع مستقبلاتها النوعية على سطح الخلايا الحساسة لها. يبدي كل من IFN-α و IFN-β تشابها ً ملحوظا ً في الأحماض الأمينية المكونة لهما (30%)، ويرتبطان مع نفس المستقبل، ويحدثان نفس التأثيرات الحيوية، وكلاهما ثابت تجاه الحموض، لذا أحيانا ً يطلق عليهما اسم النوع 1 من الانترفيرونات. يختلف IFN-γ عن الإنترفيرونات الأخرى، حيث يرتبط مع مستقبل آخر ويحدث تأثيرات حيوية مختلفة، لذا يطلق عليه عادةً النوع 2 من الانترفيرونات. تستخدم الانترفيرونات نتيجة لتأثيراتها الحيوية في علاج العديد من الأمراض منها:

  • زيادة الاستجابة المناعية ضد العوامل الإمراضية (فيروسات، جراثيم....).
  • معالجة بعض أمراض المناعة الذاتية.
  • معالجة بعض أنواع السرطانات.

أنواع الإنترفيرونعدل

بناءً على نوع المستقبلات التي تشير من خلالها، تم تصنيف الإنترفيرونات البشرية إلى ثلاثة أنواع رئيسية.

بشكل عام، تعد الإنترفيرون من النوع الأول والثاني مسئولة عن تنظيم وتفعيل الاستجابة المناعية.[6] يمكن تحفيز التعبير عن النوعين الأول والثالث من الإنترفيرون في جميع أنواع الخلايا تقريبًا عند التعرف على المكونات الفيروسية، وخاصة الأحماض النووية، عن طريق المستقبلات السيتوبلازمية والداخلية، في حين يتم تحفيز النوع الثاني من الإنترفيرون بواسطة السيتوكينات مثل IL-12، ويتم تقييد تعبيره للخلايا المناعية مثل الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية.

الوظيفةعدل

تشترك جميع الإنترفيرونات في العديد من التأثيرات الشائعة: فهي عوامل مضادة للفيروسات وهي تعدل وظائف الجهاز المناعي. تم إثبات أن إعطاء النوع الأول IFN تجريبيًا يمنع نمو الورم في الحيوانات، ولكن لم يتم توثيق التأثير المفيد في الأورام البشرية على نطاق واسع. تطلق الخلية المصابة بالفيروس جزيئات فيروسية يمكنها إصابة الخلايا المجاورة. ومع ذلك، يمكن للخلية المصابة حماية الخلايا المجاورة ضد العدوى المحتملة للفيروس عن طريق إطلاق الإنترفيرون. استجابةً للإنترفيرون، تنتج الخلايا كميات كبيرة من إنزيم يُعرف باسم بروتين كيناز آر [الإنجليزية] (PKR). يعمل هذا الإنزيم على فسفرة بروتين يعرف باسم eIF2 [الإنجليزية] استجابةً للعدوى الفيروسية الجديدة؛ يشكل eIF-2 الفسفوري مركبًا غير نشط مع بروتين آخر، يسمى eIF2B [الإنجليزية]، لتقليل تخليق البروتين داخل الخلية. إنزيم خلوي آخر، RNAse L [الإنجليزية] - يُستحث أيضًا بفعل مضاد للفيروسات - يدمر الحمض النووي الريبي داخل الخلايا لتقليل تخليق البروتين لكل من الجينات الفيروسية والجينات المضيفة. يضعف تخليق البروتين المانع كلاً من تكاثر الفيروس والخلايا المضيفة المصابة. بالإضافة إلى ذلك، تحفز الإنترفيرون إنتاج مئات البروتينات الأخرى - المعروفة مجتمعة باسم الجينات المحفزة للإنترفيرون (ISGs) - التي لها دور في مكافحة الفيروسات والإجراءات الأخرى التي ينتجها الإنترفيرون.[15][16] كما أنها تحد من انتشار الفيروس عن طريق زيادة نشاط البروتين p53، الذي يقتل الخلايا المصابة بالفيروس عن طريق تعزيز موت الخلايا المبرمج.[17][18] يرتبط تأثير IFN على p53 أيضًا بدوره الوقائي ضد بعض أنواع السرطان.[17]

وظيفة أخرى للإنترفيرون هي زيادة تنظيم جزيئات التوافق النسيجي الرئيسية، MHC class I [الإنجليزية] و MHC class II [الإنجليزية]، وزيادة نشاط مناعي. تعزز جميع الإنترفيرونات بشكل كبير عرض المستضدات المعتمدة على MHC I يحفز إنترفيرون غاما أيضًا بشكل كبير عرض المستضدات المعتمد على MHC II. يزيد التعبير العالي لـ MHC I من عرض الببتيدات الفيروسية وغير الطبيعية من الخلايا السرطانية إلى الخلايا التائية السامة للخلايا، بينما يعالج الجسيم المناعي هذه الببتيدات للتحميل على جزيء MHC class I [الإنجليزية]، مما يزيد من التعرف على الخلايا المصابة أو الخبيثة وقتلها. يزيد التعبير العالي لـ MHC II من عرض هذه الببتيدات على الخلايا التائية المساعدة؛ تطلق هذه الخلايا السيتوكينات (مثل المزيد من الإنترفيرون والإنترلوكينات، من بين أمور أخرى) التي ترسل إشارات وتنسيق نشاط الخلايا المناعية الأخرى.[19][20][21]

يمكن للإنترفيرونات أيضًا كبت تكون الأوعية عن طريق التنظيم السفلي للمنبهات الوعائية المشتقة من الخلايا السرطانية. كما أنها تمنع تكاثر الخلايا البطانية. يؤدي هذا التثبيط إلى انخفاض في تكوين الأوعية الدموية للورم، وانخفاض في الأوعية الدموية وتثبيط النمو اللاحق. تعمل الإنترفيرون، مثل الإنترفيرون جاما، على تنشيط الخلايا المناعية الأخرى مباشرةً، مثل البلاعم والخلايا القاتلة الطبيعية.[19][20][21]

تحريض الإنترفيرونعدل

يحدث إنتاج الإنترفيرون بشكل أساسي استجابةً للميكروبات، مثل الفيروسات والبكتيريا ومنتجاتها. ارتباط الجزيئات الموجودة بشكل فريد في الميكروبات - البروتينات السكرية الفيروسية، الحمض النووي الريبي الفيروسي، الذيفان الداخلي البكتيري (عديد السكاريد الشحمي)، الأسواط البكتيرية، CpG [الإنجليزية] - من خلال مستقبل التعرف على الأنماط [الإنجليزية]، مثل المستقبلات الشبيهة بالغشاء أو مستقبلات السيتوبلازم RIG-I [الإنجليزية] أو MDA5 [الإنجليزية]، يمكن أن تؤدي إلى الإفراج عن IFNs. يعتبر مستقبل TLR3 [الإنجليزية] مهمًا للحث على الإنترفيرون استجابةً لوجود فيروسات RNA مزدوجة الشريطة؛ يربط هذا المستقبل هو RNA مزدوج الشريطة (dsRNA). بعد ربط dsRNA، ينشط هذا المستقبل عوامل النسخ IRF3 [الإنجليزية] و NF-κB، والتي تعتبر مهمة لبدء تخليق العديد من البروتينات الالتهابية. يمكن لأدوات تقنية تداخل الحمض النووي الريبي مثل siRNA أو الكواشف القائمة على ناقلات إما إسكات أو تحفيز مسارات الإنترفيرون.[22] يتم أيضًا تحفيز إطلاق IFN من الخلايا (على وجه التحديد IFN-في الخلايا الليمفاوية) بواسطة الميثوجينات. يمكن أن تعزز السيتوكينات الأخرى، مثل إنترلوكين 1 وإنترلوكين 2 إنترلوكين 12 [الإنجليزية] وعامل نخر الورم وعامل تحفيز المستعمرات، إنتاج الإنترفيرون.[23]

الإشاراتعدل

من خلال التفاعل مع مستقبلاتها المحددة، تنشط IFNs محول الإشارة ومنشط النسخ (STAT [الإنجليزية])؛ STATs هي عائلة من عوامل النسخ التي تنظم التعبير عن بعض جينات الجهاز المناعي. يتم تنشيط بعض STATs بواسطة كل من النوع الأول والنوع الثاني IFNs. ومع ذلك، يمكن لكل نوع IFN أيضًا تنشيط STATs الفريدة.[24]

يبدأ تنشيط STAT مسار إشارات الخلية الأكثر تحديدًا لجميع IFNs، مسار إشارات جانوس كيناز [الإنجليزية]-STAT الكلاسيكي (JAK-STAT [الإنجليزية]).[24] في هذا المسار، JAKs المنتسبين مع مستقبلات IFN، وبعد الخطوبة مستقبلات مع IFN، الفوسفات كلا STAT1 [الإنجليزية] و STAT2 [الإنجليزية]. نتيجة لذلك، يتشكل عامل الجين المحفز IFN 3 (ISGF3) - الذي يحتوي على STAT1 و STAT2 وعامل نسخ ثالث يسمى IRF9 [الإنجليزية] - وينتقل إلى نواة الخلية. داخل النواة، يرتبط المركب ISGF3 بتسلسلات نوكليوتيد محددة تسمى عناصر الاستجابة المحفزة IFN (ISREs) في محفزات جينات معينة، والمعروفة باسم جينات IFN المحفزة ISGs. يؤدي ربط ISGF3 والمجمعات النسخية الأخرى التي يتم تنشيطها بواسطة IFN للإشارة إلى هذه العناصر التنظيمية المحددة إلى نسخ تلك الجينات.[24] تتوفر مجموعة من ISGs المعروفة على تداخل، وهي قاعدة بيانات منسقة عبر الإنترنت لمجموعات ISG ( www.interferome.org[25] بالإضافة إلى ذلك، تتشكل أجهزة القياس المتجانسة STAT أو غير المتجانسة من مجموعات مختلفة من STAT-1 أو -3 أو -4 أو -5 أو -6 أثناء إشارات IFN؛ تبدأ هذه ثنائيات [الإنجليزية] في النسخ الجيني عن طريق الارتباط بعناصر الموقع المنشط IFN (GAS) في المروجين الجيني.[24] يمكن أن تحفز IFNs من النوع الأول على التعبير عن الجينات باستخدام عناصر ISRE أو GAS، ولكن تحريض الجين بواسطة النوع II IFN يمكن أن يحدث فقط في وجود عنصر GAS.[24]

بالإضافة إلى مسار JAK-STAT، يمكن لـ IFN تنشيط العديد من سلاسل الإشارات الأخرى. على سبيل المثال، كل من النوع الأول والنوع الثاني الإنتيرفيرون تنشيط فرد من أفراد CRK من البروتينات محولة يسمى CRKL [الإنجليزية]، محول النووي ل STAT5 [الإنجليزية] أن ينظم أيضا إشارات من خلال RAPGEF1 [الإنجليزية] / Rap1 [الإنجليزية] المسار.[24] تعمل IFNs من النوع الأول بروتين كيناز P38 المنشط بالميتوجين [الإنجليزية] (MAP kinase) للحث على نسخ الجينات.[24] تنتج التأثيرات المضادة للفيروسات ومضادات التكاثر الخاصة بالنوع الأول من الإنترفينات IFNs عن إشارات كيناز p38 MAP. يتم أيضًا تنظيم مسار إشارات فوسفاتيديلينوسيتول 3-كيناز (PI3K) بواسطة كل من النوع الأول والنوع الثاني. يقوم PI3K بتنشط P70-S6 كيناز 1 [الإنجليزية]، وهو إنزيم يزيد من تخليق البروتين وتكاثر الخلايا؛ بروتين الريبوسوم s6 [الإنجليزية]، الذي يشارك في تخليق البروتين؛ والفوسفوريلات بروتين مثبط انتقالي يسمى EIF4EBP1 [الإنجليزية] من أجل إلغاء تنشيطه.[24]

يمكن أن تعطل الإنترفيرونات الإشارات بواسطة محفزات أخرى. على سبيل المثال، يحفز Interferon alpha RIG-G، الذي يعطل CSN5 الذي يحتوي على COP9 signalosome (CSN)، وهو مركب متعدد البروتينات محفوظ بدرجة عالية متورط في إزالة البروتين، وإزالة التكوُّن، والفسفرة.[26] أظهر RIG-G القدرة على تثبيط إشارات NF-B و STAT3 في خلايا سرطان الرئة، مما يوضح إمكانات النوع الأول من IFNs.[بحاجة لمصدر]

مقاومة الفيروسات للإنترفيرونعدل

طورت العديد من الفيروسات آليات لمقاومة نشاط الإنترفيرون.[27] إنهم يتحايلون على استجابة IFN عن طريق منع أحداث الإشارات النهائية التي تحدث بعد ارتباط السيتوكين بمستقبلاته، عن طريق منع المزيد من إنتاج IFN، وعن طريق تثبيط وظائف البروتينات التي يسببها IFN.[28] تشمل الفيروسات التي تمنع إشارات IFN فيروس التهاب الدماغ الياباني (JEV) وفيروس حمى الضنك من النوع 2 (DEN-2) وفيروس SARS-CoV-2 وفيروسات عائلة فيروس الهربس، مثل الفيروس المضخم للخلايا البشري (HCMV) وفيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV) أو HHV8).[28][29] تشمل البروتينات الفيروسية التي ثبت تأثيرها على إشارات IFN على مستضد نووي لفيروس إبشتاين بار 1 [الإنجليزية] و مستضد نووي لفيروس إبشتاين بار 2 [الإنجليزية] من فيروس إبشتاين-بار، مستضد الورم الكبير [الإنجليزية] لفيروس تورامية، وبروتين E7 لفيروس الورم الحليمي البشري (HPV)، و بروتين B18R من فيروس الوقس. [29] [30] الحد من نشاط الإنترفيرون ألفا قد تمنع إشارات عبر STAT1 [الإنجليزية]، STAT2 [الإنجليزية]، أو IRF9 [الإنجليزية] (كما هو الحال مع عدوى JEV) أو من خلال JAK-STAT المسار (كما هو الحال مع عدوى DEN-2).[28] تقوم العديد من فيروسات الجدري بتشفير متماثلات مستقبلات IFN القابلة للذوبان - مثل بروتين B18R لفيروس اللقاح - الذي يرتبط ويمنع تفاعل IFN مع مستقبلاته الخلوية، مما يعيق الاتصال بين هذا السيتوكين والخلايا المستهدفة.[30] يمكن لبعض الفيروسات ترميز البروتينات التي ترتبط بـ RNA مزدوج الشريطة (dsRNA) لمنع نشاط كينازات البروتين المعتمدة على RNA؛ هذه هي الآلية التي يتبناها فيروس ريوفيروس باستخدام بروتين سيجما 3 (σ3)، ويستخدم فيروس اللقاح باستخدام المنتج الجيني لجين E3L، ص 25.[31][32][33] يمكن أيضًا أن تتأثر قدرة الإنترفيرون على تحفيز إنتاج البروتين من الجينات المحفزة للإنترفيرون (ISGs). على سبيل المثال، يمكن أن يتعطل إنتاج بروتين كيناز آر [الإنجليزية] في الخلايا المصابة بفيروس التهاب الدماغ الياباني.[28] تفلت بعض الفيروسات من الأنشطة المضادة للفيروسات للإنترفيرون عن طريق الطفرة الجينية (وبالتالي البروتين). يمتلك فيروس الأنفلونزا H5N1، المعروف أيضًا باسم إنفلونزا الطيور، مقاومة للإنترفيرون والسيتوكينات المضادة للفيروسات الأخرى التي تُعزى إلى تغيير حمض أميني واحد في البروتين غير الإنشائي 1 (NS1)، على الرغم من الآلية الدقيقة لكيفية منح هذا المناعة مناعة. غير واضح.[34]

العلاج بالإنترفيرونعدل

 
ثلاث قوارير مليئة بكريات الدم البيضاء البشرية

الأمراضعدل

يستخدم إنترفيرون بيتا 1 أ وإنترفيرون بيتا 1 ب لعلاج مرض التصلب المتعدد، وهو اضطراب مناعي ذاتي. قد يساعد هذا العلاج في الحد من الهجمات في التصلب المتعدد الانتكاسي المتكرر [35] وإبطاء تقدم المرض والنشاط في التصلب المتعدد التدريجي الثانوي.[36]

يستخدم العلاج بالإنترفيرون (بالاشتراك مع العلاج الكيميائي والإشعاعي) كعلاج لبعض أنواع السرطان.[37] يمكن استخدام هذا العلاج في الأورام الخبيثة الدموية، مثل سرطان الدم والأورام اللمفاوية بما في ذلك سرطان الدم مشعر الخلايا، وسرطان الدم النخاعي المزمن، وسرطان الغدد الليمفاوية العقدي، وسرطان الغدد الليمفاوية الجلدي.[37] يتلقى المرضى الذين يعانون من الأورام الميلانينية المتكررة IFN-α2b المؤتلف. [38] يتم علاج كل من التهاب الكبد B والتهاب الكبد C باستخدام IFN-α، وغالبًا ما يتم دمجه مع أدوية أخرى مضادة للفيروسات.[39][40] بعض من عولجوا بالإنترفيرون لديهم استجابة فيروسية مستدامة ويمكنهم القضاء على فيروس التهاب الكبد. يمكن أن فيروس يعامل الأكثر ضررا سلالة التهاب الكبد C الوراثي I مع نسبة نجاح 60-80% مع العلاج مستوى من الرعاية الحالية من الانترفيرون α، ريبافيرين وافق مؤخرا مثبطات الأنزيم البروتيني مثل تيلابريفير مايو 2011، بوسبريفير [الإنجليزية] مايو 2011 أو مثبط البوليميراز التناظري للنيوكليوتيد سوفوسبوفير (سوفالدي) ديسمبر 2013.[41] تظهر خزعات المرضى الذين خضعوا للعلاج انخفاضًا في تلف الكبد وتليف الكبد. تشير بعض الأدلة إلى أن إعطاء مضاد للفيروسات فور العدوى يمكن أن يمنع التهاب الكبد C المزمن، على الرغم من صعوبة التشخيص المبكر للعدوى لأن الأعراض الجسدية قليلة في عدوى التهاب الكبد C المبكرة. يرتبط التحكم في التهاب الكبد المزمن C بواسطة IFN بانخفاض سرطان الخلايا الكبدية.[42]

أشارت نتائج غير مؤكدة إلى أن قطرات إنترفيرون للعين قد تكون علاجًا فعالًا للأشخاص الذين يعانون من التهاب القرنية الظهاري بفيروس الهربس البسيط، وهو نوع من عدوى العين.[43] لا يوجد دليل واضح يشير إلى أن إزالة الأنسجة المصابة (التنضير) متبوعة بقطرات الإنترفيرون هي طريقة علاجية فعالة لهذه الأنواع من التهابات العين.[43] أشارت النتائج غير المؤكدة إلى أن الجمع بين الإنترفيرون والعامل المضاد للفيروسات قد يسرع عملية الشفاء مقارنة بالعلاج المضاد للفيروسات وحده.[43]

عندما تستخدم في العلاج الجهازي، تدار IFNs في الغالب عن طريق الحقن العضلي. إن حقن IFNs في العضلات أو تحت الجلد جيد التحمل بشكل عام. الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا: ارتفاع درجة حرارة الجسم، والشعور بالمرض، والتعب، والصداع، وآلام العضلات، والتشنج، والدوخة، وتخفيف الشعر، والاكتئاب. وكثيرا ما يلاحظ أيضا الحمامي والألم والصلابة في موقع الحقن. يسبب العلاج IFN كبت المناعة، لا سيما من خلال قلة العدلات ويمكن أن يؤدي إلى ظهور بعض الالتهابات بطرق غير عادية.[44]

تركيبات الأدويةعدل

الأشكال الصيدلانية للإنترفيرون
اسم عام اسم تجاري
انترفيرون الفا مالتيفيرون
انترفيرون ألفا 2 أ روفيرون أ
مضاد للفيروسات ألفا 2 ب إنترون أ / ريليفيرون / يونيفرون
الكريات البيض البشرية Interferon-alpha (HuIFN-alpha-Le) مالتيفيرون [الإنجليزية]
إنترفيرون بيتا 1 أ، شكل سائل ريبيف
مضاد للفيروسات بيتا 1 أ، مجفف بالتجميد أفونيكس
إنترفيرون بيتا 1 أ، منتج حيوي (إيران) سينوفيكس
مضاد للفيروسات بيتا 1 ب بيتاسيرون / بيتافيرون
انترفيرون جاما 1 ب أكتمون
مركب مضاد للفيروسات ألفا 2 أ بيغاسيس
PEGylated interferon alpha 2a (مصر) Reiferon ريتارد
مركب مضاد للفيروسات ألفا 2 ب بيجينترون
بيغنتيرفيرون – ألفا – 2ب [الإنجليزية] (أوروبا) بصريمي
بيغنتيرفيرون – ألفا – 2ب زائد ريبافيرين (كندا) بيجرون

تمت الموافقة على عدة أنواع مختلفة من الإنترفيرون للاستخدام في البشر. تمت الموافقة على واحدة للاستخدام الطبي لأول مرة في عام 1986.[45] على سبيل المثال، في يناير 2001، وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) على استخدام بلمرة غليكول البولي إيثيلين في الولايات المتحدة الأمريكية؛ في هذه الصيغة، بيغنتيرفيرون – ألفا – 2ب ( Pegintron )، يرتبط البولي إيثيلين جلايكول بجزيء الإنترفيرون لجعل الإنترفيرون يدوم لفترة أطول في الجسم. تمت الموافقة على بيغنتيرفيرون – ألفا – 2أ ( Pegasys ) في أكتوبر 2002. يتم حقن هذه الأدوية المبللة مرة واحدة أسبوعياً، بدلاً من تناولها مرتين أو ثلاث مرات في الأسبوع، كما هو ضروري للإنترفيرون ألفا التقليدي. عند استخدامه مع عقار ريبافيرين المضاد للفيروسات، يكون مضاد للفيروسات PEGylated فعالًا في علاج التهاب الكبد C؛ يستفيد ما لا يقل عن 75% من المصابين بالأنماط الجينية من التهاب الكبد C 2 أو 3 من علاج مضاد للفيروسات، على الرغم من أن هذا فعال في أقل من 50% من الأشخاص المصابين بالنمط الجيني 1 (الشكل الأكثر شيوعًا لفيروس التهاب الكبد C في كل من الولايات المتحدة وأوروبا الغربية). [46] [47] [48] قد تشمل الأنظمة المحتوية على الإنترفيرون أيضًا مثبطات الأنزيم البروتيني مثل بوسبريفير [الإنجليزية] وتيلابريفير.

هناك أيضًا عقاقير محفزة للإنترفيرون، مثل التيلورون [الإنجليزية][49] التي ثبت أنها فعالة ضد فيروس الإيبولا.[50]

التاريخعدل

تم وصف الإنترفيرون لأول مرة في عام 1957 من قبل أليك إيزاك [الإنجليزية] جين ليندنمان [الإنجليزية] في المعهد الوطني للبحوث الطبية [الإنجليزية] في لندن.[51][52][53] كان الاكتشاف نتيجة لدراساتهم التداخل الفيروسي [الإنجليزية]. يشير التداخل الفيروسي إلى تثبيط نمو الفيروس الناجم عن التعرض السابق للخلايا لفيروس نشط أو معطل بالحرارة. كان إسحاق وليندينمان يعملان بنظام يتضمن تثبيط نمو فيروس الأنفلونزا الحية في أغشية الأجنة المشيمية لجنين الدجاج بواسطة فيروس الأنفلونزا المعطل بالحرارة. كشفت تجاربهم أن هذا التداخل تم بوساطة بروتين أطلقته خلايا في الأغشية المعالجة بفيروس الإنفلونزا المعطل بالحرارة. نشروا نتائجهم في عام 1957 مع تسمية العامل المضاد للفيروسات الذي اكتشفوه الإنترفيرون.[52] تم تأكيد وتأييد نتائج إسحاق وليندينمان على نطاق واسع في الأدبيات.[54]

علاوة على ذلك، قد يكون آخرون قد أبدوا ملاحظات على الإنترفيرون قبل نشر عام 1957 لإيزاك وليندينمان. على سبيل المثال، أثناء البحث لإنتاج لقاح أكثر كفاءة للجدري، لاحظ ياسو-إيتشي ناجانو وياسوهيكو كوجيما - اثنان من علماء الفيروسات اليابانيين العاملين في معهد الأمراض المعدية بجامعة طوكيو - تثبيط نمو الفيروس في منطقة من جلد الأرانب أو خصية سبق تلقيحها بفيروس معطل للأشعة فوق البنفسجية. افترضوا أن بعض "العامل المثبط الفيروسي" كان موجودًا في الأنسجة المصابة بالفيروس وحاولوا عزل هذا العامل وتوصيفه من متجانسات الأنسجة.[55] بشكل مستقل، لاحظ مونتو هو، في مختبر جون إندرز، في عام 1957 أن فيروس شلل الأطفال الموهن يمنح تأثيرًا مضادًا للفيروسات النوعية في مزارع الخلايا التي يحيط بالجنين البشرية. وصفوا هذه الملاحظات في منشور عام 1959، مع تسمية العامل المسؤول عن العامل المثبط الفيروسي (VIF).[56] استغرق الأمر من خمسة عشر إلى عشرين عامًا أخرى، باستخدام علم وراثة الخلايا الجسدية، لإظهار أن جين عمل الإنترفيرون وجين الإنترفيرون موجودان في كروموسومات بشرية مختلفة.[57][58][59] لم تحدث تنقية بيتا إنترفيرون البشري حتى عام 1977. قام YH Tan وزملاؤه بتنقية وإنتاج إنترفيرون بيتا البشري النشط بيولوجيًا والمسمى إشعاعيًا عن طريق تحفيز جين الإنترفيرون في الخلايا الليفية، وأظهروا أن موقعه النشط يحتوي على بقايا التيروزين.[60][61] عزل مختبر تان كميات كافية من مضاد للفيروسات بيتا البشري لإجراء أول حمض أميني وتكوين السكر وتحليلات N-terminal.[62] أظهروا أن بيتا إنترفيرون البشري كان بروتين سكري كاره للماء بشكل غير عادي. وهذا يفسر الخسارة الكبيرة في نشاط الإنترفيرون عندما يتم نقل المستحضرات من أنبوب الاختبار إلى أنبوب الاختبار أو من وعاء إلى وعاء أثناء التنقية. أظهرت التحليلات حقيقة نشاط مضاد للفيروسات عن طريق التحقق الكيميائي.[62][63][64][65] لم يتم الإبلاغ عن تنقية ألفا إنترفيرون البشرية حتى عام 1978. تصف سلسلة المنشورات الصادرة عن مختبرات سيدني بيستكا وآلان والدمان بين عامي 1978 و 1981، تنقية النوع الأول من الإنترفيرون IFN-α و IFN-.[53] بحلول أوائل الثمانينيات، تم استنساخ جينات هذه الإنترفيرون، مما أضاف دليلًا قاطعًا آخر على أن الإنترفيرون كانت مسؤولة عن التدخل في تكاثر الفيروس.[66][67] أكد استنساخ الجينات أيضًا أن IFN-α تم ترميزه بواسطة عائلة من العديد من الجينات ذات الصلة.[68] تم عزل جين النوع II IFN (IFN-γ) أيضًا في هذا الوقت تقريبًا.[69]

كان الإنترفيرون نادرًا ومكلفًا حتى عام 1980، عندما تم إدخال جين الإنترفيرون في البكتيريا باستخدام تقنية الحمض النووي المؤتلف، مما سمح بالزراعة الجماعية والتنقية من الثقافات البكتيرية[70] أو المشتقة من الخمائر. يمكن أيضًا إنتاج الإنترفيرون بواسطة خلايا الثدييات المؤتلفة.[71] قبل أوائل السبعينيات، كان كاري كانتيل هو الرائد في إنتاج الإنترفيرون البشري على نطاق واسع. أنتج كميات كبيرة من إنترفيرون ألفا البشري من كميات كبيرة من خلايا الدم البيضاء البشرية التي جمعها بنك الدم الفنلندي.[72] تم إنتاج كميات كبيرة من مضاد للفيروسات بيتا البشري عن طريق تحفيز جين بيتا إنترفيرون في خلايا الخلايا الليفية البشرية.[73][74]

كانت طرق كانتل وتان في صنع كميات كبيرة من الإنترفيرون الطبيعي ضرورية للتوصيف الكيميائي، والتجارب السريرية وإعداد كميات صغيرة من الإنترفيرون رسول RNA لاستنساخ جينات ألفا وبيتا إنترفيرون البشرية. تم تحضير الحمض النووي الريبي المرسال للإنترفيرون بيتا البشري الفائق بواسطة مختبر تان لشركة قيتس [الإنجليزية]. لاستنساخ جين إنترفيرون بيتا البشري في البكتيريا وتم تطوير الإنترفيرون المؤتلف باسم "betaseron" وتم اعتماده لعلاج مرض التصلب العصبي المتعدد. كما استخدم العلماء الإسرائيليون الحث الفائق لجين بيتا إنترفيرون البشري لتصنيع بيتا إنترفيرون البشري.

الإنترفيرون البشريعدل

انظر أيضًاعدل

مراجععدل

  1. ^ "Interferon | Definition of Interferon by Lexico". مؤرشف من الأصل في 22 ديسمبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  2. أ ب "The interferon system: an overview". European Journal of Paediatric Neurology. 6 Suppl A (6): A41–6, discussion A55–8. 2002. doi:10.1053/ejpn.2002.0573. PMID 12365360. مؤرشف من الأصل في 21 أغسطس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  3. ^ "معلومات عن إنترفيرون على موقع roempp.thieme.de". roempp.thieme.de. مؤرشف من الأصل في 31 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  4. ^ "معلومات عن إنترفيرون على موقع jstor.org". jstor.org. مؤرشف من الأصل في 11 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. ^ "معلومات عن إنترفيرون على موقع babelnet.org". babelnet.org. مؤرشف من الأصل في 31 أغسطس 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  6. أ ب ت ث ج ح "An overview of the immune system". Lancet. 357 (9270): 1777–89. June 2001. doi:10.1016/S0140-6736(00)04904-7. PMID 11403834. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. ^ "Type I interferon receptors: biochemistry and biological functions". The Journal of Biological Chemistry. 282 (28): 20053–7. July 2007. doi:10.1074/jbc.R700006200. PMID 17502368. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. ^ "IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors". Annual Review of Immunology. 23: 275–306. 2005. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633. PMID 15771572. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. ^ "Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection". Current Opinion in Virology. 1 (6): 476–86. December 2011. doi:10.1016/j.coviro.2011.11.001. PMID 22323926. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. ^ Kidd, P (2003). "Th1/Th2 Balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease". Alternative Medicine Review. 8 (3): 223–46. PMID 12946237. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. ^ "Overview of the biology of type I interferons". Arthritis Research & Therapy. 12 Suppl 1 (Suppl 1): S1. 2010. doi:10.1186/ar2881. PMID 20392288. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. ^ Vilcek, Novel interferons, Nature Immunol. 4, 8-9. 2003
  13. ^ "Interferon-λ in the context of viral infections: production, response and therapeutic implications". Journal of Innate Immunity. 6 (5): 563–74. 2014. doi:10.1159/000360084. PMID 24751921. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. ^ "Type III interferon is a critical regulator of innate antifungal immunity". Science Immunology. 2 (16): eaan5357. October 2017. doi:10.1126/sciimmunol.aan5357. PMID 28986419. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ^ "Interferons and viral infections". BioFactors. 35 (1): 14–20. 2009. doi:10.1002/biof.6. PMID 19319841. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ "Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays". Journal of Leukocyte Biology. 69 (6): 912–20. June 2001. PMID 11404376. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  17. أ ب "Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence". Nature. 424 (6948): 516–23. July 2003. Bibcode:2003Natur.424..516T. doi:10.1038/nature01850. PMID 12872134. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  18. ^ "DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation". Molecular Biology of the Cell. 17 (4): 1583–92. April 2006. doi:10.1091/mbc.E05-09-0858. PMID 16436515. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  19. أ ب Ikeda, Hiroaki; Old, Lloyd J.; Schreiber, Robert D. (April 2002). "The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting". Cytokine & Growth Factor Reviews. 13 (2): 95–109. doi:10.1016/s1359-6101(01)00038-7. ISSN 1359-6101. PMID 11900986. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  20. أ ب Dunn, Gavin P.; Bruce, Allen T.; Sheehan, Kathleen C. F.; Shankaran, Vijay; Uppaluri, Ravindra; Bui, Jack D.; Diamond, Mark S.; Koebel, Catherine M.; Arthur, Cora (July 2007). "A critical function for type I interferons in cancer immunoediting". Nature Immunology. 6 (7): 722–729. doi:10.1038/ni1213. ISSN 1529-2908. PMID 15951814. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  21. أ ب Borden, Ernest C.; Sen, Ganes C.; Uze, Gilles; Silverman, Robert H.; Ransohoff, Richard M.; Foster, Graham R.; Stark, George R. (December 2007). "Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine". Nature Reviews. Drug Discovery. 6 (12): 975–990. doi:10.1038/nrd2422. ISSN 1474-1784. PMID 18049472. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  22. ^ "Silencing or stimulation? siRNA delivery and the immune system". Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2: 77–96. 2011. doi:10.1146/annurev-chembioeng-061010-114133. PMID 22432611. مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  23. ^ "Interferon, Mx, and viral countermeasures". Cytokine & Growth Factor Reviews. 18 (5–6): 425–33. October–December 2007. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.06.001. PMID 17683972. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  24. أ ب ت ث ج ح خ د "Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling". Nature Reviews. Immunology. 5 (5): 375–86. May 2005. doi:10.1038/nri1604. PMID 15864272. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  25. ^ "INTERFEROME: the database of interferon regulated genes". Nucleic Acids Research. 37 (Database issue): D852-7. January 2009. doi:10.1093/nar/gkn732. PMID 18996892. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  26. ^ "Rig-G negatively regulates SCF-E3 ligase activities by disrupting the assembly of COP9 signalosome complex". Biochemical and Biophysical Research Communications. 432 (3): 425–30. March 2013. doi:10.1016/j.bbrc.2013.01.132. PMID 23415865. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  27. ^ "System-level comparison of protein-protein interactions between viruses and the human type I interferon system network". Journal of Proteome Research. 9 (7): 3527–36. July 2010. doi:10.1021/pr100326j. PMID 20459142. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  28. أ ب ت ث "Blocking of the alpha interferon-induced JAK-STAT signaling pathway by Japanese encephalitis virus infection". Journal of Virology. 78 (17): 9285–94. September 2004. doi:10.1128/JVI.78.17.9285-9294.2004. PMID 15308723. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  29. أ ب "Viruses and interferons". Annual Review of Microbiology. 55: 255–81. 2001. doi:10.1146/annurev.micro.55.1.255. PMID 11544356. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  30. أ ب "The vaccinia virus soluble alpha/beta interferon (IFN) receptor binds to the cell surface and protects cells from the antiviral effects of IFN". Journal of Virology. 74 (23): 11230–9. December 2000. doi:10.1128/JVI.74.23.11230-11239.2000. PMID 11070021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  31. ^ "Structural requirements of double-stranded RNA for the activation of 2',5'-oligo(A) polymerase and protein kinase of interferon-treated HeLa cells". The Journal of Biological Chemistry. 254 (20): 10180–3. October 1979. PMID 489592. مؤرشف من الأصل في 6 نوفمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  32. ^ "Proteolytic cleavage of the reovirus sigma 3 protein results in enhanced double-stranded RNA-binding activity: identification of a repeated basic amino acid motif within the C-terminal binding region". Journal of Virology. 66 (9): 5347–56. September 1992. doi:10.1128/JVI.66.9.5347-5356.1992. PMID 1501278. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  33. ^ "The E3L gene of vaccinia virus encodes an inhibitor of the interferon-induced, double-stranded RNA-dependent protein kinase". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 89 (11): 4825–9. June 1992. Bibcode:1992PNAS...89.4825C. doi:10.1073/pnas.89.11.4825. PMID 1350676. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  34. ^ "Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses". Nature Medicine. 8 (9): 950–4. September 2002. doi:10.1038/nm757. PMID 12195436. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  35. ^ Rice, G. P.; Incorvaia, B.; Munari, L.; Ebers, G.; Polman, C.; D'Amico, R.; Filippini, G. (2001). "Interferon in relapsing-remitting multiple sclerosis". The Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD002002. doi:10.1002/14651858.CD002002. ISSN 1469-493X. PMID 11687131. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  36. ^ "Review of interferon beta-1b in the treatment of early and relapsing multiple sclerosis". Biologics. 3: 369–76. 14 September 2009. PMID 19707422. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  37. أ ب "The role of interferon in cancer therapy: a current perspective". Ca. 38 (5): 258–77. Sep 1988. doi:10.3322/canjclin.38.5.258. PMID 2458171. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  38. ^ "Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion". Cancer. 112 (5): 982–94. March 2008. doi:10.1002/cncr.23251. PMID 18236459. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  39. ^ "The role of interferon therapy in hepatitis B". MedGenMed. 6 (1): 16. March 2004. PMID 15208528. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  40. ^ "Combination therapy (interferon alfa and ribavirin) in the treatment of chronic hepatitis C: a rapid and systematic review". Health Technology Assessment. 4 (33): 1–67. 2000. doi:10.3310/hta4330. PMID 11134916. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  41. ^ "Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance". Nature. 461 (7262): 399–401. September 2009. Bibcode:2009Natur.461..399G. doi:10.1038/nature08309. PMID 19684573. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  42. ^ "Secondary prevention of recurrence by interferon therapy after ablation therapy for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients". World Journal of Gastroenterology. 14 (40): 6140–4. October 2008. doi:10.3748/wjg.14.6140. PMID 18985803. مؤرشف من الأصل (Free full text) في 9 أغسطس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  43. أ ب ت "Antiviral treatment and other therapeutic interventions for herpes simplex virus epithelial keratitis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1: CD002898. January 2015. doi:10.1002/14651858.CD002898.pub5. PMID 25879115. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  44. ^ "Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis C". BMC Infectious Diseases. 7: 8. February 2007. doi:10.1186/1471-2334-7-8. PMID 17319959. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  45. ^ Long, Sarah S.; Pickering, Larry K.; Prober, Charles G. (2012). Principles and Practice of Pediatric Infectious Disease (باللغة الإنجليزية). Elsevier Health Sciences. صفحة 1502. ISBN 978-1437727029. مؤرشف من الأصل في 23 يناير 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  46. ^ "Is pegylated interferon superior to interferon, with ribavarin, in chronic hepatitis C genotypes 2/3?". World Journal of Gastroenterology. 14 (43): 6627–31. November 2008. doi:10.3748/wjg.14.6627. PMID 19034963. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  47. ^ "NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis C: 2002". NIH Consensus and State-Of-The-Science Statements. 19 (3): 1–46. 2002. PMID 14768714. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  48. ^ "Advances in treatment of chronic hepatitis C: 'pegylated' interferons". Cleveland Clinic Journal of Medicine. 69 (2): 155–9. February 2002. doi:10.3949/ccjm.69.2.155. PMID 11990646. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  49. ^ "Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent". Antimicrob Agents Chemother. 2 (2): 73–8. 1972. doi:10.1128/aac.2.2.73. PMID 4670490. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  50. ^ Ekins, S.; Lingerfelt, M. A.; Comer, J. E.; Freiberg, A. N.; Mirsalis, J. C.; O'Loughlin, K.; Harutyunyan, A.; McFarlane, C.; Green, C. E. (2018). "Efficacy of Tilorone Dihydrochloride against Ebola Virus Infection". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 62 (2). doi:10.1128/AAC.01711-17. PMID 29133569. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  51. ^ Kolata, Gina (2015-01-22). "Jean Lindenmann, Who Made Interferon His Life's Work, Is Dead at 90". نيويورك تايمز. مؤرشف من الأصل في 27 ديسمبر 2019. اطلع عليه بتاريخ 12 فبراير 2015. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  52. أ ب "Virus interference. I. The interferon". Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 147 (927): 258–67. September 1957. Bibcode:1957RSPSB.147..258I. doi:10.1098/rspb.1957.0048. PMID 13465720. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  53. أ ب "The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn". The Journal of Biological Chemistry. 282 (28): 20047–51. July 2007. doi:10.1074/jbc.R700004200. PMID 17502369. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  54. ^ W.E. Stewart II (2013-04-17). The Interferon System. Springer Science & Business Media. صفحة 1. ISBN 978-3-7091-3432-0. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  55. ^ "[Immunizing property of vaccinia virus inactivated by ultraviolets rays]". Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de ses Filiales (باللغة الفرنسية). 148 (19–20): 1700–2. October 1954. PMID 14364998. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  56. ^ "An Inhibitor of Viral Activity Appearing in Infected Cell Cultures". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 45 (3): 385–9. March 1959. Bibcode:1959PNAS...45..385H. doi:10.1073/pnas.45.3.385. PMID 16590396. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  57. ^ "The linkage of genes for the human interferon-induced antiviral protein and indophenol oxidase-B traits to chromosome G-21". The Journal of Experimental Medicine. 137 (2): 317–30. February 1973. doi:10.1084/jem.137.2.317. PMID 4346649. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  58. ^ "Chromosome 21 and the cell growth inhibitory effect of human interferon preparations". Nature. 260 (5547): 141–3. March 1976. Bibcode:1976Natur.260..141T. doi:10.1038/260141a0. PMID 176593. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  59. ^ "Involvement of a gene on chromosome 9 in human fibroblast interferon production". Nature. 280 (5722): 493–5. August 1979. Bibcode:1979Natur.280..493M. doi:10.1038/280493a0. PMID 460428. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  60. ^ "Chemical modifications of tyrosyl residue(s) and action of human-fibroblast interferon". European Journal of Biochemistry. 87 (2): 367–70. June 1978. doi:10.1111/j.1432-1033.1978.tb12385.x. PMID 678325. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  61. ^ "Purification and in vitro labeling of interferon from a human fibroblastoid cell line". The Journal of Biological Chemistry. 253 (14): 5206–12. July 1978. PMID 670186. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  62. أ ب "The isolation and amino acid/sugar composition of human fibroblastoid interferon". The Journal of Biological Chemistry. 254 (16): 8067–73. August 1979. PMID 468807. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  63. ^ "Amino terminal sequence of the major component of human lymphoblastoid interferon". Science. 207 (4430): 527–8. February 1980. Bibcode:1980Sci...207..527Z. doi:10.1126/science.7352260. PMID 7352260. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  64. ^ "Human fibroblastoid interferon: immunosorbent column chromatography and N-terminal amino acid sequence". Biochemistry. 19 (16): 3831–5. August 1980. doi:10.1021/bi00557a028. PMID 6157401. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  65. ^ "Human fibroblast interferon: amino acid analysis and amino terminal amino acid sequence". Science. 207 (4430): 525–6. February 1980. Bibcode:1980Sci...207..525K. doi:10.1126/science.7352259. PMID 7352259. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  66. ^ "Two interferon mRNAs in human fibroblasts: in vitro translation and Escherichia coli cloning studies". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 77 (12): 7152–6. December 1980. Bibcode:1980PNAS...77.7152W. doi:10.1073/pnas.77.12.7152. PMID 6164058. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  67. ^ "Molecular cloning of human interferon cDNA". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 77 (7): 4003–6. July 1980. Bibcode:1980PNAS...77.4003T. doi:10.1073/pnas.77.7.4003. PMID 6159625. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  68. ^ "The structure of one of the eight or more distinct chromosomal genes for human interferon-alpha". Nature. 287 (5781): 401–8. October 1980. Bibcode:1980Natur.287..401N. doi:10.1038/287401a0. PMID 6159536. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  69. ^ "Structure of the human immune interferon gene". Nature. 298 (5877): 859–63. August 1982. Bibcode:1982Natur.298..859G. doi:10.1038/298859a0. PMID 6180322. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  70. ^ "Synthesis in E. coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity". Nature. 284 (5754): 316–20. March 1980. Bibcode:1980Natur.284..316N. doi:10.1038/284316a0. PMID 6987533. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  71. ^ [1] 
  72. ^ Cantell K (1998). The story of interferon: the ups and downs in the life of a scientis. Singapore; New York: World Scientific. ISBN 978-981-02-3148-4. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  73. ^ "Regulation of cellular interferon production: enhancement by antimetabolites". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 67 (1): 464–71. September 1970. Bibcode:1970PNAS...67..464T. doi:10.1073/pnas.67.1.464. PMID 5272327. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  74. ^ [2]