بي53

بروتين في الإنسان العاقل

البروتين 53 (بالإنجليزية: P53)‏ (المعروف أيضا ببروتين مثبط الورم 53)، هو جين مثبط للأورام في البشر، وهو مشفر بواسطة المورثة TP53 في الصبغي 17 لدى البشر.[1][2][3] للبروتين 53 دور مهم في الكائنات متعددة الخلايا حيث يقوم في تنظيم دورة الخلية وبالتالي يلعب دور رئيسي في كبح الأورام والوقاية من السرطان. وبالتالي وصف p53 بأنه "حامي الجينوم"، و"الحارس"، وذلك مشيراً إلى دوره في الحفاظ على استقرار المعلومات الوراثية من خلال منع الطفرات الوراثية.[4]

يشير الاسم p53 إلى كتلة البروتين الجزيئية باعتباره 53 كيلو دالتون (kDa) عن طريق حسابه بواسطة إس دي إس بايج. إلا أن الكتلة الفعلية للبروتين تبلغ 43.7 kDa وذلك عن طريق حساب مخلفات الأحماض الأمينية. هذا الاختلاف يرجع إلى العدد الكبير من البرولين في البروتين والتي تبطئ من الهجرة في إس دي إس بايج مما يجعلها تبدو أثقل مما هو عليه بالفعل.[5] هذا التأثير لوحظ مع p53 من مختلف الأنواع، بما في ذلك البشر والقوارض والضفادع، والأسماك.

البناءعدل

  1. مجال تنشيط النسخ - النهاية الأمينية الحمضية (TAD)، المعروف أيضًا باسم مجال التنشيط 1 (AD1)، والذي ينشط عوامل النسخ. يحتوي الطرف N على اثنين من مجالات التنشيط النسخي التكميلي، مع واحد رئيسي في البقايا من 1 إلى 42 والآخر ثانوي في المخلفات 55-75، ويُشارِك على وجه التحديد في تنظيم العديد من الجينات المؤيدة للاستماتة. [6]
  2. مجال التفعيل 2 (AD2) مهمٌ لنشاط الاستماتة، البقايا هي 43-63.
  3. منطقة ثرية بالبرولين مهمة لنشاط الاستماتة في بي53 عن طريق التصدير النووي عبر بروتين كيناز منشط بالميتوجين (MAPK)، البقايا هي 64-92.
  4. المجال المركزي لربط الحمض النووي (DBD). تحتوي على ذرة واحدة من الزنك وعدة أحماض أمينية أرجنين. هذه المنطقة مسؤولة عن ربط المكبّر المشترك بي53 LMO3. البقايا 102–292. [7]
  5. مجال إشارات التوطين النووي (NLS)، المخلفات من 316-325.
  6. مجال القلة المتجانسة (OD)، البقايا هي 307-355. الـ Tetramerization ضروري لنشاط بي53 في الجسم الحي.
  7. النهاية الكربوكسيلية (طرف C) تشارك في تقليل تنظيم ارتباط الحمض النووي للمجال المركزي. المخلفات 356-393. [8]

عادةً ما تحدث الطفرات التي تعطل بي53 في السرطان في المجال المركزي لربط لحمض النووي (DBD). تدمّر معظم هذه الطفرات قدرة البروتين على الارتباط بتسلسلات الحمض النووي المستهدفة، وبالتالي تمنع التنشيط النسخي لهذه الجينات. على هذا النحو، فإن الطفرات في المجال المركزي لربط الحمض النووي هي طفرات متنحية لفقدان الوظيفة. جزيئات بي53 ذات الطفرات في مجال القلة المتجانسة (OD) تتحد مع النوع البري بي53، وتمنعهم من تنشيط النسخ؛ لذلك فإن طفرات مجال القلة المتجانسة (OD) لها تأثير سلبي مهيمن على وظيفة بي53.

النوع البري بي53 هو بروتين متقلب، يتكون من مناطق مطويّة وغير منظمة تعمل بطريقة تآزرية. [9]

 
رسم لمجالات البروتين المعروفة في بي53. (NLS = إشارة التوطين النووية).

الجينعدل

في البشر، يقع جين TP53 على الذراع القصيرة للصبغي 17.[10][11][12][13] يمتد الجين إلى 20 كيلوبايت، مع إكسون 1 غير مشفر وإنترون أول طويل جدًا يبلغ 10 كيلوبايت. يحتوي تسلسل الترميز على خمس مناطق تُظهِر درجة عالية من الحفظ في الفقاريات، في الغالب في إكسون 2 و 5 و 6 و 7 و 8، لكن التسلسلات الموجودة في اللافقاريات تُظهِر تشابهًا بعيدًا فقط مع TP53 للثدييات. حصل التعرف على أورثولوجي TP53 في معظم الثدييات التي تتوفر لها بيانات مجموع مورثي كاملة. [14][15]

جين TP53 البشريعدل

في البشر، ينطوي تعدد الأشكال الشائع على استبدال البرولين بالأرجنين في موضع الشيفرة الجينية 72. وقد بحثت العديد من الدراسات في الارتباط الجيني بين هذا الاختلاف وقابلية الإصابة بالسرطان. ومع ذلك، كانت النتائج مثيرة للجدل. على سبيل المثال، فشل التحليل التلوي من عام 2009 في إظهار ارتباط لسرطان عنق الرحم.[16] وجدت دراسة أجريت عام 2011 أن طفرة برولين TP53 كان لها تأثير عميق على خطر الإصابة بسرطان البنكرياس بين الذكور.[17] وجدت دراسة أجريت على النساء العربيات أن تماثل زيجوت البرولين في شيفرة جينية TP53 72 يرتبط بانخفاض خطر الإصابة بسرطان الثدي.[18] أشارت إحدى الدراسات أن تعدد أشكال شيفرة جينية TP53 72 و MDM2 SNP309 و A2164G قد تترافق مجتمعة مع القابلية للإصابة بالسرطان غير الفموي البلعومي (Non-oropharyngeal cancer) وأن MDM2 SNP309 بالاشتراك مع شيفرة جينية TP53 72 قد يُسرّع من تطور السرطان غير الفموي البلعومي لدى النساء.[19] وجدت دراسة أجريت عام 2011 أن تعدد الأشكال شيفرة جينية 72 TP53 مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الرئة. [20]

لم تجد التحليلات التلوية من عام 2011 أي ارتباط مهم بين تعدد أشكال الشفرة الجينية 72 TP53 وكلًا من خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وخطر الإصابة بسرطان بطانة الرحم. وجدت دراسة أجريت عام 2011 على مجموعة مواليد برازيليين وجود ارتباط بين الأرجنين TP53 غير المتحور والأفراد الذين ليس لديهم تاريخ عائلي للإصابة بالسرطان. وجدت دراسة أخرى عام 2011 أن النمط الجيني بي53 متماثل الزيجوت (Pro/Pro) كان مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكلوية. [21][22][23][24]

المراجععدل

  1. ^ Matlashewski G, Lamb P, Pim D, Peacock J, Crawford L, Benchimol S (1984). "Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene". Embo J. 3 (13): 3257–62. PMC 557846. PMID 6396087. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  2. ^ Isobe M, Emanuel BS, Givol D, Oren M, Croce CM (1986). "Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13". Nature. 320 (6057): 84–5. doi:10.1038/320084a0. PMID 3456488. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  3. ^ Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, Jarosz D, Friedman P, Prives C, Vogelstein B (1991). "Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein". Science (journal). 252 (5013): 1708–11. PMID 2047879. مؤرشف من الأصل في 14 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  4. ^ Read, A. P.; Strachan, T. (1999). "Chapter 18: Cancer Genetics". Human molecular genetics 2. New York: Wiley. ISBN 0-471-33061-2. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  5. ^ Ziemer MA, Mason A, Carlson DM (1982). "Cell-free translations of proline-rich protein mRNAs". J. Biol. Chem. 257 (18): 11176–80. PMID 7107651. مؤرشف من الأصل في 5 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  6. ^ Venot, C.; Maratrat, M.; Dureuil, C.; Conseiller, E.; Bracco, L.; Debussche, L. (1998-08-17). "The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression". The EMBO journal. 17 (16): 4668–4679. doi:10.1093/emboj/17.16.4668. ISSN 0261-4189. PMID 9707426. مؤرشف من الأصل في 1 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. ^ Larsen, Steven; Yokochi, Tomoki; Isogai, Eriko; Nakamura, Yohko; Ozaki, Toshinori; Nakagawara, Akira (2010-02-12). "LMO3 interacts with p53 and inhibits its transcriptional activity". Biochemical and Biophysical Research Communications. 392 (3): 252–257. doi:10.1016/j.bbrc.2009.12.010. ISSN 1090-2104. PMID 19995558. مؤرشف من الأصل في 03 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. ^ Harms, Kelly Lynn; Chen, Xinbin (2005-03). "The C terminus of p53 family proteins is a cell fate determinant". Molecular and Cellular Biology. 25 (5): 2014–2030. doi:10.1128/MCB.25.5.2014-2030.2005. ISSN 0270-7306. PMID 15713654. مؤرشف من الأصل في 07 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  9. ^ Bell, Stefan; Klein, Christian; Müller, Lin; Hansen, Silke; Buchner, Johannes (2002-10-04). "p53 contains large unstructured regions in its native state". Journal of Molecular Biology. 322 (5): 917–927. doi:10.1016/s0022-2836(02)00848-3. ISSN 0022-2836. PMID 12367518. مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. ^ Matlashewski, G.; Lamb, P.; Pim, D.; Peacock, J.; Crawford, L.; Benchimol, S. (1984-12-20). "Isolation and characterization of a human p53 cDNA clone: expression of the human p53 gene". The EMBO journal. 3 (13): 3257–3262. ISSN 0261-4189. PMID 6396087. مؤرشف من الأصل في 24 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. ^ Isobe, M.; Emanuel, B. S.; Givol, D.; Oren, M.; Croce, C. M. (1986 Mar 6-12). "Localization of gene for human p53 tumour antigen to band 17p13". Nature. 320 (6057): 84–85. doi:10.1038/320084a0. ISSN 0028-0836. PMID 3456488. مؤرشف من الأصل في 31 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  12. ^ Kern, S. E.; Kinzler, K. W.; Bruskin, A.; Jarosz, D.; Friedman, P.; Prives, C.; Vogelstein, B. (1991-06-21). "Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein". Science (New York, N.Y.). 252 (5013): 1708–1711. doi:10.1126/science.2047879. ISSN 0036-8075. PMID 2047879. مؤرشف من الأصل في 16 نوفمبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  13. ^ McBride, O. W.; Merry, D.; Givol, D. (1986-01). "The gene for human p53 cellular tumor antigen is located on chromosome 17 short arm (17p13)". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83 (1): 130–134. doi:10.1073/pnas.83.1.130. ISSN 0027-8424. PMID 3001719. مؤرشف من الأصل في 13 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  14. ^ May, P.; May, E. (1999-12-13). "Twenty years of p53 research: structural and functional aspects of the p53 protein". Oncogene. 18 (53): 7621–7636. doi:10.1038/sj.onc.1203285. ISSN 0950-9232. PMID 10618702. مؤرشف من الأصل في 26 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ^ "Wayback Machine". web.archive.org. 2018-03-17. اطلع عليه بتاريخ 03 فبراير 2021. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. ^ Klug, Stefanie J.; Ressing, Meike; Koenig, Jochem; Abba, Martin C.; Agorastos, Theodoros; Brenna, Sylvia M. F.; Ciotti, Marco; Das, B. R.; Del Mistro, Annarosa (2009-08). "TP53 codon 72 polymorphism and cervical cancer: a pooled analysis of individual data from 49 studies". The Lancet. Oncology. 10 (8): 772–784. doi:10.1016/S1470-2045(09)70187-1. ISSN 1474-5488. PMID 19625214. مؤرشف من الأصل في 14 أغسطس 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  17. ^ Sonoyama, Takayuki; Sakai, Akiko; Mita, Yuichiro; Yasuda, Yukiko; Kawamoto, Hirofumi; Yagi, Takahito; Yoshioka, Masao; Mimura, Tetsushige; Nakachi, Kei (2011-05). "TP53 codon 72 polymorphism is associated with pancreatic cancer risk in males, smokers and drinkers". Molecular Medicine Reports. 4 (3): 489–495. doi:10.3892/mmr.2011.449. ISSN 1791-3004. PMID 21468597. مؤرشف من الأصل في 25 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  18. ^ Alawadi, Shafika; Ghabreau, Lina; Alsaleh, Mervat; Abdulaziz, Zainab; Rafeek, Mohamed; Akil, Nizar; Alkhalaf, Moussa (2011-09). "P53 gene polymorphisms and breast cancer risk in Arab women". Medical Oncology (Northwood, London, England). 28 (3): 709–715. doi:10.1007/s12032-010-9505-4. ISSN 1559-131X. PMID 20443084. مؤرشف من الأصل في 24 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  19. ^ Yu, Hongping; Huang, Yu-jing; Liu, Zhensheng; Wang, Li-E.; Li, Guojun; Sturgis, Erich M.; Johnson, David G.; Wei, Qingyi (2011-09). "Effects of MDM2 promoter polymorphisms and p53 codon 72 polymorphism on risk and age at onset of squamous cell carcinoma of the head and neck". Molecular Carcinogenesis. 50 (9): 697–706. doi:10.1002/mc.20806. ISSN 1098-2744. PMID 21656578. مؤرشف من الأصل في 31 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  20. ^ Piao, Jin-Mei; Kim, Hee Nam; Song, Hye-Rim; Kweon, Sun-Seog; Choi, Jin-Su; Yun, Woo-Jun; Kim, Young-Chul; Oh, In-Jae; Kim, Kyu-Sik (2011-09). "p53 codon 72 polymorphism and the risk of lung cancer in a Korean population". Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands). 73 (3): 264–267. doi:10.1016/j.lungcan.2010.12.017. ISSN 1872-8332. PMID 21316118. مؤرشف من الأصل في 15 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  21. ^ Wang, Jing-Jun; Zheng, Yuan; Sun, Liang; Wang, Li; Yu, Peng-Bo; Dong, Jian-Hua; Zhang, Lei; Xu, Jing; Shi, Wei (2011-11). "TP53 codon 72 polymorphism and colorectal cancer susceptibility: a meta-analysis". Molecular Biology Reports. 38 (8): 4847–4853. doi:10.1007/s11033-010-0619-8. ISSN 1573-4978. PMID 21140221. مؤرشف من الأصل في 30 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  22. ^ Jiang, De-Ke; Yao, Lei; Ren, Wei-Hua; Wang, Wen-Zhang; Peng, Bo; Yu, Long (2011-12). "TP53 Arg72Pro polymorphism and endometrial cancer risk: a meta-analysis". Medical Oncology (Northwood, London, England). 28 (4): 1129–1135. doi:10.1007/s12032-010-9597-x. ISSN 1559-131X. PMID 20552298. مؤرشف من الأصل في 13 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  23. ^ Thurow, Helena S.; Haack, Ricardo; Hartwig, Fernando P.; Oliveira, Isabel O. De; Dellagostin, Odir A.; Gigante, Denise P.; Horta, Bernardo L.; Collares, Tiago; Seixas, Fabiana K. (2011-12). "TP53 gene polymorphism: importance to cancer, ethnicity and birth weight in a Brazilian cohort". Journal of Biosciences. 36 (5): 823–831. doi:10.1007/s12038-011-9147-5. ISSN 0973-7138. PMID 22116280. مؤرشف من الأصل في 26 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ= (مساعدة)
  24. ^ Huang, Chao-Yuan; Su, Chien-Tien; Chu, Jan-Show; Huang, Shu-Pin; Pu, Yeong-Shiau; Yang, Hsiu-Yuan; Chung, Chi-Jung; Wu, Chia-Chang; Hsueh, Yu-Mei (2011-12-15). "The polymorphisms of P53 codon 72 and MDM2 SNP309 and renal cell carcinoma risk in a low arsenic exposure area". Toxicology and Applied Pharmacology. 257 (3): 349–355. doi:10.1016/j.taap.2011.09.018. ISSN 1096-0333. PMID 21982800. مؤرشف من الأصل في 26 يونيو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)