افتح القائمة الرئيسية
أغوميلاتين
Agomelatine formula.svg

أغوميلاتين
الاسم النظامي
N-[2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)ethyl]acetamide
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري ميليتور، ثيماناكس، فالدوكسان
ASHP
Drugs.com
أسماء الدواء الدولية
الوضع القانوني وكالة الأدوية الأوروبية:وصلة
فئة السلامة أثناء الحمل B1 (أستراليا)
الوضع القانوني Prescription Only (S4) (أستراليا) دواء الوصفات (المملكة المتحدة)
طرق إعطاء الدواء عن طريق الفم
بيانات دوائية
توافر حيوي 1%[2]
ربط بروتيني 95%[2]
استقلاب (أيض) الدواء عن طريق الكبد (90% سيتوكروم بي450 و10% سيتوكروم بي450)[2]
عمر النصف الحيوي 1–2 ساعة[2]
إخراج (فسلجة) كلية (80%, mostly as metabolites)[2]
معرفات
CAS 138112-76-2 ☒N
ك ع ت N06N06AX22 AX22
بوب كيم CID 82148
IUPHAR 198
ECHA InfoCard ID 100.157.896  تعديل قيمة خاصية معرف بطاقة معلومات في الوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB06594
كيم سبايدر 74141 ☑Y
المكون الفريد 137R1N49AD ☑Y
كيوتو D02578 ☑Y
ChEMBL CHEMBL10878 Yes Check Circle.svg
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C15H17NO2 
الكتلة الجزيئية 243.301 g/mol

أغوميلاتين(بالإنجليزية: Agomelatine)(الأسماء التجارية: فالدوكسان، ميليتور، ثيماناكس) هو مضاد اكتئاب ميلاتونيني غير نمطي طورته مختبرات سرفير ويستخدم لعلاج الاضطراب الاكتئابي؛ بسبب تأثيره الجانبي المفضل نسبيا في المقام الأول، حيث يتجنب زيادة الوزن، والخلل الجنسي، كما أنه لم تسجَل حالات أعراض انسحابية أو أعراض جنسية مقارنة بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ومثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين ومضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات في حين أنه يوفر فوائد علاجية مماثلة.[3][4][5]

ونظرا لآليته المميزة في العمل، يتم دراسة تأثير أغوميلاتين على تنظيم النوم أيضا. وتشير الدراسات إلى تحسنات مختلفة في الجودة العامة لمقاييس النوم، فضلا عن فوائد علاجية محددة في اضطرابات النظم اليومي.[5][6][7]

محتويات

الاستخدامات الطبيةعدل

الاضطراب الاكتئابيعدل

يستخدم أغوميلاتين لعلاج نوبات الاكتئاب العظمى لدى البالغين.[8] وأجريت عشر تجارب وهمية تتم السيطرة عليها للتحقق من فعالية أغوميلاتين على المدى القصير في حالة الاضطراب الاكتئابي. وفي نهاية العلاج، أظهر أغوميلاتين فعالية كبيرة في ستة دراسات من العشرة.[8] وهناك حالتان اعتُبرت "فاشلة" بالمقارنة مع فعالية الدواء الناتجة للتمييز عن الدواء الوهمي. ولوحظت الفعالية أيضا في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب الشديد في جميع الدراسات الوهمية المسيطر عليها الإيجابية.[8] وقد ثبتت فعالية الاستمرار على استخدام مضادات الاكتئاب في دراسة الوقاية من الانتكاس.[8] ووجد تحليل تلوي كبير من 20 تجربة مع 7460 مشارك أن للأغوميلاتين فعالية مثل مضادات الاكتئاب القياسية.[9]

أظهرت نتائج التحليل التلوي لثلاثة دراسات إيجابية عشوائية مزدوجة التعمية وهمية تحت السيطرة على 357 مريض تم علاجهم بأغوميلاتين و360 مريض تم علاجهم بدواء وهمي أن أغوميلاتين فعال في علاج الاكتئاب الشديد. وفي المرضى الذين يعانون من اكتئاب بدرجة قاعدة مرجعية أكبر (> 30 على مقياس HAMD17)، كان الفرق بين استخدام أغوميلاتين والدواء الوهمي 4.53 نقطة.[10] وقد أظهرت الدراسات المسيطر عليها في البشر أن فعالية أغوميلاتين شبيهة بمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية، وباروكسيتين، وسيرترالين، وإسيتالوبرام، وفلوكستين في علاج الاكتئاب الشديد.[11][12][13]

وقد اقترحت دراسة صغيرة مفتوحة التسمية فعالية الدواء في علاج الاكتئاب غير النمطي والميلاتونيني.[14] وأثبتت التجارب السريرية المصممة جيدا فعالية الدواء في علاج الاكتئاب القلق.[15][16] وقد تم الإبلاغ عن بداية عمل أغوميلاتين في وقت مبكر من الأسبوع الأول من العلاج.[17]

وقد أكدت هذه الدراسة أن للأغوميلاتين فعالية (إحصائيا) مثل مضادات الاكتئاب الأكثر استخداما (مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية)، ولكن البعض يقيم ذلك على أنه "ذات صلة هامشية سريريا"،[18] حيث أنه يختلف قليلا فقط عن العلاج الوهمي.[19][18] ووفقا لاستعراض 2013، لا يبدو أن أغوميلاتين يوفر فعالية كبيرة تختلف عن مضادات الاكتئاب الأخرى لعلاج المرحلة الحادة من الاكتئاب الشديد.[20]

الفحصعدل

يبدو أن الأغوميلاتين يحسن النوم ربما بسبب آلية عمله على مستقبلات الميلاتونين، مع عدم الإبلاغ عن الشعور بالنعاس أثناء النهار.[7] وقد أظهر أغوميلاتين خصائص مضادة للقلق في القوارض.[21] وقد وُجِد أنه أكثر فعالية بكثير من العلاج الوهمي في علاج اضطراب القلق العام.[22] كما أن هناك أدلة أولية تشير إلى فعالية أغوميلاتين إما كعلاج منفرد أو مساعد في علاج اضطراب الوسواس القهري.[23][24][25][26] وقد نشر تقرير حالة يوثق فعالية أغوميلاتين في علاج اضطراب القلق الاجتماعي.[27] وقد وجدت دراسة مفتوحة التسمية أن أغوميلاتين فعال في علاج اضطراب العاطفة الموسمي.[28] واقترحت الدراسات المفتوحة التسمية فعالية أغوميلاتين كمساعد في علاج الاكتئاب ثنائي القطب.[29][30] كما وجدت دراسة في الفئران أنه يحمي ضد النوبات الناتجة من البينتيل تيترازول وبيلوكاربين.[31] ووجدت تجربة صغيرة وهمية تحت السيطرة بعض الفوائد للأغوميلاتين في اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط.[32] ولم يقترح استعراض 2015 أي توصيات لاستخدام أو عدم استخدام أغوميلاتين في علاج الأفراد الذين يعانون من اضطراب عاطفي موسمي.[33]

استخدامات خاصةعدل

من غير المستحسن استخدام أغوميلاتين في الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عاما؛ بسبب عدم وجود بيانات عن السلامة والفعالية.[8] والبيانات السريرية المتاحة لاستخدام أغوميلاتين في المرضى المسنين ≥ 65 سنة المصابين بنوبات الاكتئاب العظمى محدودة. لذلك، ينبغي توخي الحذر عند وصفه لهؤلاء المرضى.[8]

موانع الاستعمالعدل

يمنع استخدام أغوميلاتين مع المرضى الذين يعانون من ضعف الكلى أو الكبد.[8] ووفقا للمعلومات التي كشفت عنها مختبرات سيرفير في 10 أكتوبر 2012، تم تعديل المبادئ التوجيهية لمتابعة المرضى الذين عولجوا بفالدوكسان بالتنسيق مع وكالة الأدوية الأوروبية. وبما أن بعض المرضى قد يعانون من زيادة مستويات إنزيمات الكبد في دمهم أثناء العلاج بفالدوكسان، فيجب على الأطباء إجراء فحوصات معملية للتأكد من أن الكبد يعمل بشكل صحيح عند بدء العلاج وبشكل دوري أثناء العلاج، ومن ثَم تحديد الاستمرار على العلاج أو لا.[34] ولم يتم ملاحظة أي تعديل ذات الصلة في القياسات الدوائية للأغوميلاتين في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد. وعلى الرغم من عدم توافر سوى بيانات سريرية محدودة عند استخدام أغوميلاتين في المرضى الذين يعانون من الاكتئاب مع القصور الكلوي الحاد أو المعتدل، لكن ينبغي توخي الحذر عند وصف أغوميلاتين لهؤلاء المرضى.[8]

الآثار الجانبيةعدل

لا يغير أغوميلاتين من اليقظة أثناء النهار أو الذاكرة في المتطوعين الأصحاء. وفي المرضى الذين يعانون من الاكتئاب، يزيد العلاج من فترة نوم الموجات البطيئة دون تغيير في فترة نوم حركة العين السريعة. وتبدأ بداية وكفاءة النوم في التحسن بشكل ملحوظ من الأسبوع الأول من العلاج.[2][8]

ويبدو أن أغوميلاتين يسبب آثار جانبية جنسية أقل من الباروكستين.[2]

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعا (1-10٪):[2][8][35][36]

وتشمل الآثار الجانبية غير الشائعة (0.1-1٪):[2][8][35][36]

  • مذل (أحاسيس غير طبيعية [مثل الحكة، والحرق، والوخز، وما إلى ذلك] بسبب خلل في الأعصاب الطرفية)
  • عدم وضوح الرؤية
  • أكزيما
  • حكة
  • شرى
  • تهيج
  • عدم الراحة
  • كوابيس
  • أحلام غير طبيعية

ومن الآثار الجانبية النادرة (0.01-0.1٪):[2][8][35][36]

ملاحظة: غالبا ما يرجع الهوس والهوس الخفيف إلى مرض كامن يسمى اضطراب ثنائي القطب.

الإدمان والانسحابعدل

لا حاجة إلى إنقاص الجرعة تدريجيا عند التوقف عن العلاج.[8] ولا يوجد احتمالية لإدمان الأغوميلاتين كما أثبتت الدراسات التطوعية على الأصحاء.[2][8]

الجرعة الزائدةعدل

من المتوقع أن يكون أغوميلاتين آمن نسبيا مع الجرعة الزائدة.[38]

التفاعلاتعدل

أغوميلاتين هو ركيزة CYP1A2، وCYP2C9، وCYP2C19. وتقلل مثبطات هذه الإنزيمات من التخلص منه، وبالتالي يمكن أن تؤدي إلى زيادة تعرض الجسم للأغوميلاتين.[2][35] كما أن أغوميلاتين يمكن أن يتفاعل مع الكحول مما يزيد خطر الإصابة بالتسمم الكبدي.[2][35]

علم العقاقير الدوائية أغوميلاتين هو ناهض مستقبلات الميلاتونين (MT1 (كي 0.1 نانومتر) وMT2 (كي = 0.12 نانومتر)) ومضاد مستقبلات السيروتونين 5-HT2C (كي = 631 نانومتر).[39] وتشير الدراسات إلى أنه ليس له تأثير على امتصاص أحادي الأمين ولا يرتبط مع مستقبلات الأدرينالين، والهستامين، والكولين، والدوبامين، والبنزوديازيبين، ولا مستقبلات السيروتونين الأخرى.[8]

يعدل أغوميلاتين من إيقاعات الساعة البيولوجية في النماذج الحيوانية المصابة بمتلازمة طور النوم المتأخر.[6] فيزيد إفراز النورأدرينالين والدوبامين من خلال التضاد مع مستقبلات 5-HT2C خصيصا في القشرة الأمامية. ولذلك، فإنه يصنف في بعض الأحيان باعتباره منشط للدوبامين والنوربينفرين. ولا يؤثر الأغوميلاتين على مستويات السيروتونين الموجود خارج الخلية. وقد أظهر أغوميلاتين تأثير كمضاد للاكتئاب في نماذج حيوانية مصابة بالاكتئاب وكذلك في نماذج لديها إيقاع غير منتظم للساعة البيولوجية ونماذج متعلقة بالإجهاد والقلق. وفي البشر، يمتلك أغوميلاتين خصائص إيجابية لتحويل المرحلة، حيث يسبب مرحلة متقدمة من النوم، ويخفض درجة حرارة الجسم ويعمل على بدء الميلاتونين.[8]

كيمياءعدل

التركيبعدل

 
الميلاتونين (في الأعلى) مقابل أغوميلاتين (في الأسفل)

التركيب الكيميائي للأغوميلاتين يشبه إلى حد بعيد الميلاتونين. ولكن الميلاتونين لديه نظام حلقة الإندول، بينما أغوميلاتين لديه بيوسفوستير النفثالين بدلا من ذلك.[40]

التصنيععدل

ناهض الميلاتونين ومضادات السيروتونين الانتقائي 5-HT2B و5-HT2C نظائر أيضية مستقرة للميلاتونين.

 
تصنيع أغوميلاتين[41] ودراسات نشاط المركب [42][43]

تاريخعدل

تم اكتشاف أغوميلاتين وتطويره من قِبل شركة الأدوية الأوروبية مختبرات سرفير. وواصلت سرفير تطوير الدواء ووصلت للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية في الاتحاد الأوروبي.

وفي مارس 2005، قدمت سرفير الأغوميلاتين إلى وكالة الأدوية الأوروبية تحت الأسماء التجارية فالدوكسان وثيماناكس.[44] وفي 27 يوليو 2006، أوصى مجلس المنتجات الطبية ذات الاستخدام البشري في وكالة الأدوية الأوروبية برفض ترخيص التسويق. وكان الشاغل الرئيسي هو أن الفعالية لم تظهر بما فيه الكفاية، في حين أنه لم تكن هناك مخاوف خاصة بشأن الآثار الجانبية.[44] وفي سبتمبر 2007، قدمت سيرفير تطبيق تسويق جديد إلى الوكالة.[45]

وفي مارس/ آذار 2006، أعلنت شركة سرفير أنها باعت الحق في تسويق أغوميلاتين في الولايات المتحدة إلى نوفارتس.[46] وكان يخضع الدواء لعدة تجارب سريرية في المرحلة الثالثة في الولايات المتحدة، وحتى تشرين الأول/ أكتوبر 2011 أدرجت شركة نوفارتس الدواء كما كان مقررا لتقديمه إلى إدارة الأغذية والعقاقير قبل عام 2012.[47] ومع ذلك، توقف تطوير السوق الأمريكية في أكتوبر 2011، عندما أصبحت نتائج آخر تلك التجارب متاحة.[48]

وتلقى الدواء موافقة وكالة الأدوية الأوروبية للتسويق في الاتحاد الأوروبي في فبراير 2009[8] وموافقة إدارة السلع العلاجية للتسويق في أستراليا في أغسطس 2010.[2]

البحوثعدل

أغوميلاتين قيد التطوير من قِبل شركة سيرفير لعلاج اضطراب القلق العام، وقد وصلت للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية لهذا الاستخدام، ولكن في أغسطس 2017، أبلغت شركة سيرفير أن تطويره لهذا المؤشر معلق حاليا.[49]

طالع أيضاعدل

المصادرعدل

  1. ^ https://drugs.ncats.io/drug/137R1N49AD — تاريخ الاطلاع: 2 نوفمبر 2018 — المخترع: معاهد الصحة الوطنية الأمريكية
  2. أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص "VALDOXAN® Product Information". TGA eBusiness Services. Servier Laboratories Pty Ltd. 2013-09-23. مؤرشف من الأصل (PDF) في 21 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 14 أكتوبر 2013. 
  3. ^ Guaiana G، Gupta S، Chiodo D، Davies SJ، Haederle K، Koesters M (2013). "Agomelatine versus other antidepressive agents for major depression". Cochrane Database Syst Rev (12): CD008851. PMID 24343836. doi:10.1002/14651858.CD008851.pub2. 
  4. ^ "Product Information: Valdoxan, INN-agomelatine" (PDF). www.ema.europa.eu. European Medicines Agency. 13 November 2013. مؤرشف من الأصل (PDF) في 24 يوليو 2018. اطلع عليه بتاريخ 27 فبراير 2016. 
  5. أ ب Taylor D، Sparshatt A، Varma S، Olofinjana O (2014). "Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies". BMJ. 348: g1888. PMC 3959623 . PMID 24647162. doi:10.1136/bmj.g1888. 
  6. أ ب Le Strat Y، Gorwood P (2008). "Agomelatine, an innovative pharmacological response to unmet needs". J. Psychopharmacol. (Oxford). 22 (7 Suppl): 4–8. PMID 18753276. doi:10.1177/0269881108092593. 
  7. أ ب "Valdoxan: A New Approach to The Treatment of Depression". Medical News Today. MediLexicon International Ltd. 2005-04-05. مؤرشف من الأصل في 15 April 2009. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2009. 
  8. أ ب ت ث ج ح خ د ذ ر ز س ش ص ض ط ظ "Summary of Product Characteristics" (PDF). European Medicine Agency. مؤرشف من الأصل (PDF) في 24 يوليو 2018. اطلع عليه بتاريخ 14 أكتوبر 2013. 
  9. ^ Taylor، D.؛ Sparshatt، A.؛ Varma، S.؛ Olofinjana، O. (2014). "Antidepressant efficacy of agomelatine: Meta-analysis of published and unpublished studies". BMJ. 348: g1888. PMC 3959623 . PMID 24647162. doi:10.1136/bmj.g1888. 
  10. ^ Montgomery، SA؛ Kasper، S (September 2007). "Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine.". Int Clin Psychopharmacol. 22 (5): 283–91. PMID 17690597. doi:10.1097/YIC.0b013e3280c56b13. 
  11. ^ Kasper S، Hajak G، Wulff K، Hoogendijk WJ، Montejo AL، Smeraldi E، Rybakowski JK، Quera-Salva MA، Wirz-Justice AM، Picarel-Blanchot F، Baylé FJ (February 2010). "Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline". J Clin Psychiatry. 71 (2): 109–20. PMID 20193645. doi:10.4088/JCP.09m05347blu. 
  12. ^ Demyttenaere، K؛ Corruble, E؛ Hale, A؛ Quera-Salva, MA؛ Picarel-Blanchot, F؛ Kasper, S (June 2013). "A pooled analysis of six month comparative efficacy and tolerability in four randomized clinical trials: agomelatine versus escitalopram, fluoxetine, and sertraline" (PDF). CNS Spectrums. 18 (3): 163–170. PMID 23472671. doi:10.1017/S1092852913000060. 
  13. ^ Singh، SP؛ Sing, V؛ Kar, N (April 2012). "Efficacy of agomelatine in major depressive disorder: meta-analysis and appraisal". International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (3): 417–428. PMID 21859514. doi:10.1017/S1461145711001301. 
  14. ^ Avedisova، A؛ Marachev, M (2013). "2639 – The effectiveness of agomelatine (valdoxan) in the treatment of atypical depression". European Psychiatry. 28 (Suppl. 1): 1. ISSN 0924-9338. doi:10.1016/S0924-9338(13)77272-9. 
  15. ^ Heun، R؛ Coral, RM؛ Ahokas, A؛ Nicolini, H؛ Teixeira, JM؛ Dehelean, P (2013). "1643 – Efficacy of agomelatine in more anxious elderly depressed patients. A randomized, double-blind study vs placebo". European Psychiatry. 28 (Suppl. 1): 1. ISSN 0924-9338. doi:10.1016/S0924-9338(13)76634-3. 
  16. ^ Stein، DJ؛ Picarel-Blanchot, F؛ Kennedy, SH (March 2013). "Efficacy of the novel antidepressant agomelatine for anxiety symptoms in major depression". Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 28 (2): 151–159. PMID 23532747. doi:10.1002/hup.2294. 
  17. ^ Lemoine، P؛ Guilleminault، C؛ Alvarez، E (November 2007). "Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine.". J Clin Psychiatry. 68 (11): 1723–32. PMID 18052566. doi:10.4088/JCP.v68n1112. 
  18. أ ب Howland RH (2011). "A benefit-risk assessment of agomelatine in the treatment of major depression". Drug Saf. 34 (9): 709–31. PMID 21830835. doi:10.2165/11593960-000000000-00000. 
  19. ^ Koesters M، Guaiana G، Cipriani A، Becker T، Barbui C (2013). "Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomised trials". Br J Psychiatry. 203 (3): 179–87. PMID 23999482. doi:10.1192/bjp.bp.112.120196. 
  20. ^ Guaiana، Giuseppe؛ Gupta، Sumeet؛ Chiodo، Debbie؛ Davies، Simon JC؛ Haederle، Katja؛ Koesters، Markus (2013-12-17). Cochrane Database of Systematic Reviews (باللغة الإنجليزية). John Wiley & Sons, Ltd. doi:10.1002/14651858.cd008851.pub2/full. 
  21. ^ Millan MJ، Brocco M، Gobert A، Dekeyne A (February 2005). "Anxiolytic properties of agomelatine, an antidepressant with melatoninergic and serotonergic properties: role of 5-HT2C receptor blockade". Psychopharmacology. 177 (4): 448–58. PMID 15289999. doi:10.1007/s00213-004-1962-z. 
  22. ^ De Berardis D، Conti CM، Marini S، Ferri F، Iasevoli F، Valchera A، Fornaro M، Cavuto M، Srinivasan V، Perna G، Carano A، Piersanti M، Martinotti G، Di Giannantonio M (2013). "Is there a role for agomelatine in the treatment of anxiety disorders?A review of published data". Int J Immunopathol Pharmacol. 26 (2): 299–304. PMID 23755745. doi:10.1177/039463201302600203. 
  23. ^ Fornaro، M (February 2011). "Switching from serotonin reuptake inhibitors to agomelatine in patients with refractory obsessive-compulsive disorder: a 3 month follow-up case series". Annals of General Psychiatry. 10 (1): 5. PMC 3058071 . PMID 21356085. doi:10.1186/1744-859X-10-5. 
  24. ^ De Berardis، D (2012). "Agomelatine augmentation of escitalopram therapy in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a case report" (PDF). Case Reports in Psychiatry. 2012: 1. PMC 3474211 . PMID 23094178. doi:10.1155/2012/642752. 642752. 
  25. ^ De Berardis، D؛ Serroni, N؛ Campanella, D؛ Olivieri, L؛ Moschetta, FS؛ Conti, CM؛ Conti, P؛ Di Giannantonio, M (April 2012). "A case of obsessive-compulsive disorder successfully treated with agomelatine monotherapy". Journal of Clinical Psychopharmacology. 32 (2): 289–290. PMID 22388158. doi:10.1097/JCP.0b013e318249298c. 
  26. ^ Bhutada، P؛ Dixit, P؛ Thakur, K؛ Deshmukh, P؛ Kaulaskar, S (July 2013). "Effects of agomelatine in a murine model of obsessive–compulsive disorder: Interaction with meta-chlorophenylpiperazine, bicuculline, and diazepam". The Kaohsiung Journal of Medical Sciences. 29 (7): 362–367. PMID 23768699. doi:10.1016/j.kjms.2012.11.003. 
  27. ^ Crippa، JA؛ Hallak, JE؛ Zuardi, AW؛ Chagas, MH؛ Quevedo, J؛ Nardi, AE (October 2010). "Agomelatine in the treatment of social anxiety disorder". Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 34 (7): 1357–1358. PMID 20637821. doi:10.1016/j.pnpbp.2010.07.007. 
  28. ^ Pjrek، E؛ Winkler, D؛ Konstantinidis, A؛ Willeit, M؛ Praschak-Rieder, N؛ Kasper, S (March 2007). "Agomelatine in the treatment of seasonal affective disorder". Psychopharmacology. 190 (4): 575–579. PMID 17171557. doi:10.1007/s00213-006-0645-3. 
  29. ^ Fornaro، M؛ McCarthy, MJ؛ De Berardis, D؛ De Pasquale, C؛ Tabaton, M؛ Martino, M؛ Colicchio, S؛ Cattaneo, CI؛ D'Angelo, E؛ Fornaro, P (2013). "Adjunctive agomelatine therapy in the treatment of acute bipolar II depression: a preliminary open label study". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 9: 243–251. PMC 3575211 . PMID 23430979. doi:10.2147/NDT.S41557. 
  30. ^ Calabrese، JR؛ Guelfi, JD؛ Perdrizet-Chevallier, C (September 2007). "Agomelatine adjunctive therapy for acute bipolar depression: preliminary open data". Bipolar Disorders. 9 (6): 628–635. PMID 17845278. doi:10.1111/j.1399-5618.2007.00507.x. 
  31. ^ Aguiar، CC؛ Almeida, AB؛ Araújo, PV؛ Vasconcelos, GS؛ Chaves, EM؛ do Vale, OC؛ Macêdo, DS؛ de Sousa, FC؛ Viana, GS؛ Vasconcelos, SM (July 2012). "Anticonvulsant effects of agomelatine in mice". Epilepsy & Behavior. 24 (3): 324–328. PMID 22658946. doi:10.1016/j.yebeh.2012.04.134. 
  32. ^ Niederhofer، H (May 2012). "Treating ADHD with Agomelatine". Journal of Attention Disorders. 16 (4): 346–348. PMID 22491963. doi:10.1177/1087054711417400. 
  33. ^ Kaminski-Hartenthaler، Angela؛ Nussbaumer، Barbara؛ Forneris، Catherine A؛ Morgan، Laura C؛ Gaynes، Bradley N؛ Sonis، Jeffrey H؛ Greenblatt، Amy؛ Wipplinger، Jörg؛ Lux، Linda J (2015-11-11). Cochrane Database of Systematic Reviews (باللغة الإنجليزية). John Wiley & Sons, Ltd. doi:10.1002/14651858.cd011271.pub2/full. 
  34. ^ http://www.servier.com/content/information-about-valdoxan-patients.
  35. أ ب ت ث ج Australian Medicines Handbook 2013. Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. 2013. ISBN 9780980579093. 
  36. أ ب ت Joint Formulary Committee and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2013). British National Formulary (BNF) 65. London, UK: Pharmaceutical Press. صفحة 253. ISBN 978-0857110848. 
  37. ^ Kennedy، SH؛ Rizvi, SJ (June 2010). "Agomelatine in the Treatment of Major Depressive Disorder Potential for Clinical Effectiveness". CNS Drugs. 24 (6): 479–499. PMID 20192279. doi:10.2165/11534420-000000000-00000. 
  38. ^ Taylor، D؛ Paton, C؛ Shitij, K (2012). The Maudsley prescribing guidelines in psychiatry. West Sussex: Wiley-Blackwell. ISBN 978-0-470-97948-8. 
  39. ^ Dridi، D؛ Zouiten, A؛ Mansour, HB (June 2013). "Depression: chronophysiology and chronotherapy". Biological Rhythm Research. 45: 1–15. doi:10.1080/09291016.2013.797657. 
  40. ^ B. Tinant؛ J.-P. Declercq؛ J. H. Poupaert؛ S. Yous؛ D. Lesieur (1994). "N-[2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl]acetamide, a potent melatonin analog". Acta Crystallogr. C. 50 (6): 907–910. doi:10.1107/S0108270193012922. 
  41. ^ J. Andrieux et al., EP 447285; eidem, US 5225442 (1991, 1993 both to Adir).
  42. ^ Yous، S.؛ Andrieux، J.؛ Howell، H. E.؛ Morgan، P. J.؛ Renard، P.؛ Pfeiffer، B.؛ Lesieur، D.؛ Guardiola-Lemaitre، B. (1992). "Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (8): 1484. PMID 1315395. doi:10.1021/jm00086a018. 
  43. ^ Depreux، Patrick؛ Lesieur، Daniel؛ Mansour، Hamid Ait؛ Morgan، Peter؛ Howell، H. Edward؛ Renard، Pierre؛ Caignard، Daniel-Henri؛ Pfeiffer، Bruno؛ Delagrange، Philippe (1994). "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Naphthalenic and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melatonin Receptor Ligands". Journal of Medicinal Chemistry. 37 (20): 3231. PMID 7932550. doi:10.1021/jm00046a006. 
  44. أ ب "Questions and Answers on Recommendation for Refusal of Marketing Authorisation" (PDF). وكالة الأدوية الأوروبية. 18 November 2006. اطلع عليه بتاريخ 06 يوليو 2009. 
  45. ^ "CHMP Assessment Report for Valdoxan" (PDF). European Medicines Agency. 20 November 2008. مؤرشف من الأصل (PDF) في 8 أغسطس 2017. اطلع عليه بتاريخ 06 يوليو 2009. 
  46. ^ "Questions and Answers on Recommendation for Refusal of Marketing Authorisation" (PDF). وكالة الأدوية الأوروبية. 18 November 2006. اطلع عليه بتاريخ 06 يوليو 2009. 
  47. ^ "Clinical trials for agomelatine". موقع التجارب السريرية. معاهد الصحة الوطنية الأمريكية. مؤرشف من الأصل في 27 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 06 يوليو 2009. 
  48. ^ Novartis drops future blockbuster agomelatine. Scrip Intelligence, Oct 25 2011 (retrieved Oct 30, 2011). نسخة محفوظة 15 أبريل 2016 على موقع واي باك مشين.
  49. ^ Agomelatine - Servier - AdisInsight نسخة محفوظة 14 أكتوبر 2017 على موقع واي باك مشين.

روابط خارجيةعدل