ويكيبيديا

أبابيتالون

مركب كيميائي

أبابيتالون (رموز التطوير RVX 208 و RVX-208 و RVX000222)[1] هو جزيء صغير متاح شفهيًا تم إنشاؤه بواسطة شركة ريسفرلوجيكس[2] التي قامت بتقييمها في التجارب السريرية لعلاج تصلب الشرايين وأمراض القلب والأوعية الدموية المرتبطة به.[3][4]

أبابيتالون
أبابيتالون
أبابيتالون
الاسم النظامي (IUPAC)

2-[4-(2-Hydroxyethoxy)-3,5-dimethylphenyl]-5,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinone
أسماء أخرى

RVX208, RVX-208

المعرفات
رقم CAS 1044870-39-4 ☑Y
بوب كيم (PubChem) 135564749
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
  • CC1=CC(=CC(=C1OCCO)C)C2=NC3=C(C(=CC(=C3)OC)OC)C(=O)N2

  • 1S/C20H22N2O5/c1-11-7-13(8-12(2)18(11)27-6-5-23)19-21-15-9-14(25-3)10-16(26-4)17(15)20(24)22-19/h7-10,23H,5-6H2,1-4H3,(H,21,22,24)
    Key: NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N
الخواص
صيغة كيميائية C20H22N2O5
كتلة مولية 370.4 غ.مول−1
الكثافة 1.3±0.1 g/cm3
المخاطر
رمز الخطر وفق GHS GHS08: خَطِر على الصحّة
وصف الخطر وفق GHS Warning
بيانات الخطر وفق GHS H371
بيانات وقائية وفق GHS P260, P264, P270, P309+311, P405, P501
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)
تعديل مصدري - تعديل  طالع توثيق القالب

في المرحلة الثانية من التجارب السريرية تم التأكيد على أن المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي الوعائي قد انخفضت مستويات كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، كما لم يُظهر الأبابيتالون زيادة أكبر في مستويات الكوليسترول HDL (HDL-c) أو البروتين الشحمي AI (ApoA-I) أو الانحدار التدريجي لتصلب الشرايين عن إعطاء الدواء الوهمي ، مع التسبب في حدوث زيادة ذات دلالة إحصائية في حدوث ارتفاع في إنزيمات الكبد.[5]

ومع ذلك ، أظهر التحليل المجمع لتأثير أبابيتالون في ثلاث تجارب سريرية من المرحلة الثانية أن الزيادات في مستويات الكوليسترول HDL (HDL-c) والبروتين الشحمي AI (ApoA-I) أكيدة ومطمئنة ومستدامة، وكذلك فإن حدوث الأحداث القلبية العكسية الرئيسية(MACE) قد انخفضت.[6]

وكان الحد من (MACE) أكثر تأثيراً في مرضى السكري. وفي دراسة قصيرة المدى في مرضى ما قبل السكري، لوحظت تغيرات إيجابية في استقلاب الجلوكوز في المرضى الذين يتلقون أبابيتالون.[7]

بدأت تجربة دولية في عدد من المراكز للمرحلة الثالثة على «تأثير RVX000222 في الوقت المناسب لأحداث القلب والأوعية الدموية العكسية الرئيسية في مرضى السكري من النوع 2 عالي الخطورة مع مرض الشريان التاجي» (BETonMACE) وقد بدأت في أكتوبر 2015م،[8] وقد تم تصميم هذه التجربة لتحديد ما إذا كان الأبابيتالون بالاشتراك مع الستاتينات يمكن أن يقلل من الأحداث القلبية مقارنةً بالعلاج بالستاتين وحده.

آلية العمل عدل

الأهداف الجزيئية للأبابتالون هي بروتينات البرومودومين وبروتينات المجال الطرفي الإضافي (BET)، وعلى وجه الخصوص عائلة BET الترتيب BRD4.[9][10] تتفاعل بروتينات (BET) والتي تحتوي على نوعين من البرومودومين،[11] مع اللايسينات الأسيتيلية على الهستونات المرتبطة بالحمض النووي لتنظيم نسخ الجينات عبر آلية التخلق المتوالي، ويرتبط أبابيتالون بشكل انتقائي بالبرومودومين الثاني (BD2). عندما يرتبط الأبيتالون بـ BRD4 ، فإنه يؤثر على العمليات البيولوجية الرئيسية التي تساهم في الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية مثل مستويات الكوليسترول والالتهابات.[12]

يحفز الأبابيتالون التعبير الجيني ApoA-I وإنتاج البروتين.[9][13] و ApoA-I هو المكون البروتيني الرئيسي للبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) ، والذي يمكنه نقل الكوليسترول من اللويحات المتصلبة في الشرايين إلى الكبد من أجل إخراجه عبر مسار نقل الكوليسترول العكسي (RCT). ويُعتقد أن هذه العملية تعمل على استقرار اللويحة لتجنب أحداث الشريان التاجي. أظهرت التجارب السريرية أن الأبيتالون يزيد من ApoA-I و HDL.[12] علاوة على ذلك ، فإن مصل الأفراد الذين يتناولون الأبابيتالون قد زاد من قدرة تدفق الكوليسترول ، مما يشير إلى أن البروتين الدهني عالي الكثافة المتولد استجابةً لوظائف الأبابتالون في ضبطه.[12][13]

يعد الالتهاب أيضًا مساهمًا رئيسيًا في تصلب الشرايين والأمراض القلبية الوعائية. ويعد كل من تأثير ApoA-I والتأثيرات المضادة للالتهابات من الخصائص الشائعة لمثبطات BET. في التجارب السريرية ، لوحظت تأثيرات أكثر إيجابية من عقار أبابيتالون على تطور مرض الشريان التاجي في المرضى الذين يعانون من مستويات مرتفعة من علامات الالتهاب.[14]

وقد تم الإبلاغ عن أبابيتالون أيضًا لتقليل الالتهاب في نماذج ما قبل السريرية.[15] وقد أظهرت الأبحاث اللاحقة أن الأبابتالون يستهدف عمليات متعددة تكمن وراء الأمراض القلبية الوعائية.[12] قد يساهم التأثير على أي من هذه المسارات ، بشكل مستقل أو تراكمي ، في انخفاض معدل حدوث MACE الذي لوحظ في التجارب السريرية.

علاقة دواء أبابيتالون بمرض كوفيد-19 عدل

طُرح دواء أبابيتالون (RVX-208) مرشح علاجي أول في فئته وهو عبارة عن جزيء صغير فوق الجيني، أو منظم للجينات، وهو مثبط BET انتقائي (مثبطات برومودومين وبروتينات المجال خارج النطاق)، يعمل على منع المرض عن طريق تنشيط الجينات أو تعطيلها من خلال تنظيم إفراز الجينيات. يسمح انتشار بروتينات BET في جسم الإنسان لدواء أبابيتالون، من خلال آلية عمله باستهداف العمليات البيولوجية المتعددة المسببة للأمراض في وقت واحد مع الحفاظ على وضع السلامة المطوب، مما يؤدي إلى طريقة جديدة لعلاج الأمراض المزمنة.[16]

المراجع عدل

  1. ^ E. McNeill, RVX-208, a stimulator of apolipoprotein AI gene expression for the treatment of cardiovascular diseases, Current opinion in investigational drugs, 11 (2010) 357-364.
  2. ^ "Home - Resverlogix Corp". مؤرشف من الأصل في 2021-11-07.
  3. ^ Nicholls، Stephen J.؛ Gordon، Allan؛ Johannson، Jan؛ Ballantyne، Christie M.؛ Barter، Philip J.؛ Brewer، H. Bryan؛ Kastelein، John J. P.؛ Wong، Norman C.؛ Borgman، Marilyn R. N.؛ Nissen، Steven E. (17 فبراير 2012). "ApoA-I Induction as a Potential Cardioprotective Strategy: Rationale for the SUSTAIN and ASSURE Studies". Cardiovascular Drugs and Therapy. ج. 26 ع. 2: 181–187. DOI:10.1007/s10557-012-6373-5. PMID:22349989. S2CID:24927630.
  4. ^ Nicholls، Stephen J.؛ Gordon، Allan؛ Johansson، Jan؛ Wolski، Kathy؛ Ballantyne، Christie M.؛ Kastelein، John J.P.؛ Taylor، Allen؛ Borgman، Marilyn؛ Nissen، Steven E. (مارس 2011). "Efficacy and Safety of a Novel Oral Inducer of Apolipoprotein A-I Synthesis in Statin-Treated Patients With Stable Coronary Artery Disease". Journal of the American College of Cardiology. ج. 57 ع. 9: 1111–1119. DOI:10.1016/j.jacc.2010.11.015. PMID:21255957.
  5. ^ S.J. Nicholls, R. Puri, K. Wolski, C.M. Ballantyne, P.J. Barter, H.B. Brewer, J.J.P. Kastelein, B. Hu, K. Uno, Y. Kataoka, J-P. R. Herrman, B. Merkely, M. Borgman, S.E. Nissen. Effect of the BET Protein Inhibitor, RVX-208, on Progression of Coronary Atherosclerosis: Results of the Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Multicenter, ASSURE Trial, Am J Cardioovascular Drugs, 16 (2016) 55-65.
  6. ^ J. Johansson, A. Gordon, C. Halliday, N.C. Wong, Effects of RVX-208 on major adverse cardiac events (MACE), apolipoprotein A-I and High-Density-Lipoproteins; A post-hoc analysis from the pooled SUSTAIN and ASSURE clinical trials (Congress abstract), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723-724.
  7. ^ Siebel, Andrew L.; Trinh, Si Khiang; Formosa, Melissa F.; Mundra, Piyushkumar A.; Natoli, Alaina K.; Reddy-luthmoodoo, Medini; Huynh, Kevin; Khan, Anmar A.; Carey, Andrew L. (1 Jun 2016). "Effects of the BET-inhibitor, RVX-208 on the HDL lipidome and glucose metabolism in individuals with prediabetes: A randomize,ref.ed controlled trial". Metabolism (بالإنجليزية). 65 (6): 904–914. DOI:10.1016/j.metabol.2016.03.002. ISSN:0026-0495. PMID:27173469.
  8. ^ "www.clinicaltrials.gov". 20 أغسطس 2020. مؤرشف من الأصل في 2020-10-28. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الاستشهاد بدورية محكمة يطلب |دورية محكمة= (مساعدة)
  9. ^ أ ب McLure، Kevin G.؛ Gesner، Emily M.؛ Tsujikawa، Laura؛ Kharenko، Olesya A.؛ Attwell، Sarah؛ Campeau، Eric؛ Wasiak، Sylwia؛ Stein، Adam؛ White، Andre؛ Fontano، Eric؛ Suto، Robert K.؛ Wong، Norman C. W.؛ Wagner، Gregory S.؛ Hansen، Henrik C.؛ Young، Peter R.؛ Vertessy، Beata G. (31 ديسمبر 2013). "RVX-208, an Inducer of ApoA-I in Humans, Is a BET Bromodomain Antagonist". PLOS ONE. ج. 8 ع. 12: e83190. Bibcode:2013PLoSO...883190M. DOI:10.1371/journal.pone.0083190. PMC:3877016. PMID:24391744.
  10. ^ Picaud، S.؛ Wells، C.؛ Felletar، I.؛ Brotherton، D.؛ Martin، S.؛ Savitsky، P.؛ Diez-Dacal، B.؛ Philpott، M.؛ Bountra، C.؛ Lingard، H.؛ Fedorov، O.؛ Muller، S.؛ Brennan، P. E.؛ Knapp، S.؛ Filippakopoulos، P. (18 نوفمبر 2013). "RVX-208, an inhibitor of BET transcriptional regulators with selectivity for the second bromodomain". Proceedings of the National Academy of Sciences. ج. 110 ع. 49: 19754–19759. Bibcode:2013PNAS..11019754P. DOI:10.1073/pnas.1310658110. PMC:3856850. PMID:24248379.
  11. ^ Filippakopoulos، Panagis؛ Picaud، Sarah؛ Mangos، Maria؛ Keates، Tracy؛ Lambert، Jean-Philippe؛ Barsyte-Lovejoy، Dalia؛ Felletar، Ildiko؛ Volkmer، Rudolf؛ Müller، Susanne؛ Pawson، Tony؛ Gingras، Anne-Claude؛ Arrowsmith، Cheryl H.؛ Knapp، Stefan (مارس 2012). "Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family". Cell. ج. 149 ع. 1: 214–231. DOI:10.1016/j.cell.2012.02.013. PMC:3326523. PMID:22464331.
  12. ^ أ ب ت ث Gilham, Dean; Wasiak, Sylwia; Tsujikawa, Laura M.; Halliday, Christopher; Norek, Karen; Patel, Reena G.; Kulikowski, Ewelina; Johansson, Jan; Sweeney, Michael (1 Apr 2016). "RVX-208, a BET-inhibitor for treating atherosclerotic cardiovascular disease, raises ApoA-I/HDL and represses pathways that contribute to cardiovascular disease". Atherosclerosis (بالإنجليزية). 247: 48–57. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036. ISSN:0021-9150. PMID:26868508.
  13. ^ أ ب Bailey، Dana؛ Jahagirdar، Ravi؛ Gordon، Allan؛ Hafiane، Anouar؛ Campbell، Steven؛ Chatur، Safia؛ Wagner، Gregory S.؛ Hansen، Henrik C.؛ Chiacchia، Fabrizio S.؛ Johansson، Jan؛ Krimbou، Larbi؛ Wong، Norman C.W.؛ Genest، Jacques (يونيو 2010). "RVX-208". Journal of the American College of Cardiology. ج. 55 ع. 23: 2580–2589. DOI:10.1016/j.jacc.2010.02.035. PMID:20513599.
  14. ^ R. Puri, Y. Kataoka, K. Wolski, A. Gordon, J. Johansson, N.C. Wong, S. Nissen, S. Nicholls, Effects of an apolipoprotein A-1 inducer on progression of coronary atherosclerosis and cardiovascular events in patients with elevated inflammatory markers, Journal of the American College of Cardiology, 63 (2014) S0735-1097
  15. ^ Jahagirdar, Ravi; Zhang, Haiyan; Azhar, Salman; Tobin, Jennifer; Attwell, Sarah; Yu, Raymond; Wu, Jin; McLure, Kevin G.; Hansen, Henrik C. (1 Sep 2014). "A novel BET bromodomain inhibitor, RVX-208, shows reduction of atherosclerosis in hyperlipidemic ApoE deficient mice". Atherosclerosis (بالإنجليزية). 236 (1): 91–100. DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.008. ISSN:0021-9150. PMID:25016363.
  16. ^ شركة Resverlogix تبرم اتفاقية تعاون مع المجلس الأعلى للاقتصاد العربي الأفريقي لدعم تطوير دواء أبابيتالون لمرضى كوفيد-19، شبكة أخبار فلسطين، تاريخ المقال: 5 نوفمبر/تشرين الثاني 2021، تاريخ الولوج 25 نوفمبر/ تشرين الثاني 2021م. "نسخة مؤرشفة". مؤرشف من الأصل في 2021-11-25. اطلع عليه بتاريخ 2021-12-26.{{استشهاد ويب}}: صيانة الاستشهاد: BOT: original URL status unknown (link)
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=أبابيتالون&oldid=61245662»