ويكيبيديا

مستخدم:Mirasalem123/ملعب

الخلايا القاتلة الطبيعية أو الفاتكة الطبيعية عدل

الخلايا القاتلة الطبيعيةNK، هي نوع من الخلايا الليمفاوية السامة المهمة في الجهاز المناعي الطبيعي/الفطري. تلعب دورا في الاستجابة المناعية التكيفية وهو دور مشابه للخلايا التائية (خلايا T) في الفقاريات. تعطي استجابة سريعة في الدفاع ضد الخلايا السرطانية والخلايا المصابة/المخموجة بالفيروسات، تعمل بعد حوالي 3 أيام من الإصابة. عادة الخلايا المناعية تستطيع الكشف عن معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) على سطح الخلايا المصابة، وتثير إفراز السايتوكاينات التي تسبب تحلل الخلايا المصابة أو تؤدي لموتها المبرمج. الخلايا القاتلة الطبيعية تتميز بأن لها القدرة على تمييز الخلايا المرهقة في غياب الاجسام المضادة و التراكيب النسيجية (معقد التوافق النسيجي الكبيرMHC) على الخلايا المصابة، فتسمح باستجابة مناعية أسرع. وصفها "الطبيعية القاتلة" جاء من قدرتها على مهاجمة الخلايا التي لا تملك مستقبلات ومعرفات نسيجية من النوع 1 بدون أن تتطلب التنشيط.[1]وهو أمر مهم لأن الخلايا الضارة التي لا تمتلك معرفات نسيجية من النوع 1 لا يمكن تمييزها وقتلها بالخلايا المناعية الأخرى مثل الخلايا التائية اللمفاوية.

الخلايا القاتلة الطبيعية NK (تعتبر جزءاً من الخلايا اللمفاوية الطبيعية/الفطرية)هي خلايا لمفاوية كبيرة تحتوي على الحبيبات (large [granular lymphocytes] (LGL)) وهي النوع الثالث من الخلايا المتمايزة من الخلايا اللمفاوية المولدة التي تتمايز ايضا الى خلايا B و T.[2]تتمايز الخلايا القاتلة الطبيعية وتنضج في نخاع العظم، الغدد الليمفية، الطحال، اللوزتين، والغدة الزعترية، ثم تدخل الى الدورة الدموية.[3] الخلايا القاتلة الطبيعية NK تختلف عن الخلاياالتائية القاتلة الطبيعية (NKT) في أصلها ووظيفتها في الاستجابة، نشاط الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (NKT) يشجع الخلايا القاتلة الطبيعية على العمل بإفراز انترفرون- غاما IFNγ. كما أن الخلايا القاتلة الطبيعية لا تملك مستقبلات مستضدات الخلايا التائية(TCR)أو علامات/واصمات الخلايا التائية الشاملة(CD3) أو مستقبلات الخلايا البائيةالسطحية للغلوبولينات المناعية (Ig)، ولكن عادة يظهر عليها العلامات/الواصمات السطحيةCD16 أي (FcyRIII)و CD56في الانسان، كما ان 80% من هذه الخلايا في الإنسان تمتلك CD8. ويوجدNK1.1 أو NK1.2 في سلالة الفئران C57BL/6.

إضافة الى وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية NK في الاستجابة المناعية الطبيعية، الأبحاث الأخيرة كشفت عن وجود مستقبلات منشطة وأخرى مثبطة لها وظيفة مهمة تشمل التحكم الذاتي والحفاظ على نشاط الخلية الطبيعية القاتلة. كما أن للخلايا القاتلة الطبيعة NK دور في الاستجابة المناعية التكيفية،[4]عملت التجارب على شرح قدرتها على التكيف بسهولة مع البيئة المباشرة وصنع المُسْتَضِدّ الملائم للذاكرة المناعية، المطلوب في حال التعرض مرة اخرى لنفس المستضد.تزداد اهمية دور الخلايا القاتلة الطبيعية في جهازي المناعة الطبيعي والتكيفي/المكتسب في الأبحاث باستعمال نشاط هذه الخلايا والعلاجات محتملة للسرطان.

المحتويات • 1 متستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية NK o 1.1 المستقبلات المُنشِّطة o 1.2 المستقبلات المثبطة

• 2 وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية o 2.1 الموت الخلوي المبرمج عن طريق حبيبات السايتوبلازم o 2.2 سمية الخلايا المعتمدة على الأجسام المضادة o 2.3 تفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية بالسيتوكينات وCTL o 2.4 فرضية فقدان التعرف الذاتيMissing 'self' o 2.5 مراقبة الخلايا السرطانية o 2.6 الخصائص التكيفية للخلايا القاتلة الطبيعية - "memory-likeوذاكرة الخلايا القاتلة الطبيعية o 2.7 وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية في الحمل o 2.8 تهرب الخلايا السرطانية

• 3 التاريخ والاكتشاف

• 4 نتائج واكتشافات الجديدة o 4.1 علاج مضاد للسرطان o 4.2 المقاومة الفطرية لفيروس نقص المناعة البشرية

• 5 انظر ايضا • 6 المراجع • 7 اقرا ايضا • 8 روابط خارجية

متستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية NK عدل

تختلف مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية في وظائفها. مستقبلات الخلايا المسممة تسبب بشكل مباشر الموت الخلوي البرمج للخلايا بعد ارتباطها بجزيء Fas الذي يظهر الاصابة على الخلية. مستقبلات التوافق النسيجي (MHC-dependent receptor) تستعمل طريقا بديلا لتسبب الموت الخلوي المبرمج للخلايا المصابة. تفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية يتحدد من خلال المؤثرات المنشطة والمثبطة، مثلا اذا كان المنبه للمستقبل المثبط اكثر وجوداً، عندها يكون نشاط هذه الخلايا مُثبطاً، أما إذا كان المنبه المنشطأكثر وفرة عندها تكون الخلايا مُنشطة وتقوم بعملها.[5] مستقبلات الخلية القاتلة الطبيعية (المُثبِّطة وبعض المنشطة) تختلف في تركيبها:

 
جزيء HLAالذي يرتبط بالمستقبل KIR
 
التركيب البروتيني للمسستقبل NKG2D
 
التركيب البروتيني ل NKp4


المستقبلات المُنشِّطة عدل

• Ly49:(ثنائي الوحدات التركيبية المتجانسة) ، قديم نسبياً، من عائلة مستقبلات الليكتين من النوع C،يتواجد في الفئران بشكل ذو جينات متعددة، في حين يكون لدى الإنسان ذو جين كاذب واحد، يشكّلLY49 مستقبل لجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول MHC 1 الكلاسيكية (متعددة الأشكال). • NCR(المستقبلات الطبيعية القاتلة) عند التنشيط تتوسط للقتل بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية وتؤدي لاطلاق IFNγ. • CD94: NKG2 (غير متجانس الوحدتين التركيبيتين) هو مستقبل من عائلة الليكتين من النوعC، يتواجد في القوارض والرئيسيات، يتعرف على الجزيئات غير الكلاسيكية (غير متعددة الأشكال) من معقد التوافق النسيجي كـ HLA-E. إظهار HLA-E على سطح الخلية يعتمد على وجود ببتيدات مشتقة من تسلسل الإشارة لمعقدات التوافق النسيجي الكبير من الصنف الأول الكلاسيكية، المتكونة عن طريق النشاط المتسلسل للانزيم signal peptide peptidase و الجسيم البروتيني proteasome. لذا وبشكل غير مباشر تعد هذه طريقة لمعاينة مستويات جزيئات HLA الكلاسيكية (متعددة الأشكال). • CD16 (FcγIIIA)يلعب دوره في السمية الخلوية المعتمدة على الأجسم المضادة، تحديداً في الارتباط بـ IgG.

المستقبلات المثبطة عدل

• KIRمستقبلات الخلية القاتلة المشابهة للغلوبولينات المناعيةتنتمي لعائلة (متعددة الجينات) من مستقبلات الحيز خارج الخلوي المشابهة للغلوبولينات المناعية IgGالمتطورة مؤخراً، تتواجد في الرئيسيات غير الانسانية، وهي المستقبلات الأساسية لمعقدات التوافق النسيجي من الصنف الأول الكلاسيكية(HLA-A، HLA-B، HLA-C) وغير الكلاسيكية ( HLA-G) في الرئيسيات. بعض مستقبلات الخلية القاتلة المشابهة للغلوبولينات المناعية مخصصةلبعض أنواع HLA الثانوية. معظم مستقبلات الخلية القاتلة المشابهة للغلوبولينات المناعية مثبطة وسائدة. الخلايا الطبيعية تحمل مستقبلات التوافق النسيجي من النوع 1، التي تقوم مستقبلات KIR بتمييزها وتقوم باثباط الخلايا القاتلة الطبيعية.[6] • ILT او LIR (مستقبلات كريات الدم البيضاء المثبطة) اكتشفت حديثا وهي من عائلة مستقبلات الايميجلوبيونات. • LY49(ثنائي الوحدات التركيبية المتجانسة) له شكلان مثبط ومنشط. وهي متعددة الأشكال على مستوى الجماعات. على رغم من عدم توافقه بالشكل مع KIRs، إلا أنه هو الشبيه المتجانس الوظيفي للـ KIR في الفئران، بما فيه نمط التعبير أو الإظهار. Ly49s هي مستقبلات لمعقدات التوافق النسيجي من الصنف الأول الكلاسيكية (متعددة الاشكال).

وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية عدل

الموت الخلوي المبرمج عن طريق حبيبات السايتوبلازم عدل

الخلايا القاتلة الطبيعية NK مُسممة للخلايا، في السايتوبلازم تملك حبيبات صغيرة فيها بروتينات مثل البيرفورين والبروتياز ( perforin and proteases)تُعرف هذه البروتينات باسم الغرانزيم. عند تحرر البرفرين بالقرب من مكان الخلية الهدف، يشكل البرفرين ثقوب في الغشاء الخلوي للخلية الهدف، منشئة قنوات مائية مما يسمح للغرانزيم والجزيئات المرتبطة بالدخول لداخل الخلية، وتحرّض بالتالي حدوث عملية الموت الخلوي المبرمج او انحلال الخلية الاسموزي.من المهم في علم المناعة التفريق بين الانحلال الخلوي والموت الخلوي المبرمج: انحلال خلية مصابة بفايروس يحتمل فقط اطلاق الفيريونات، اما الموت الخلوي يدمر الفايرس من الداخل. α-defensins، جزيئات مضادة للميكروبات، تفرز من الخلايا القاتلة الطبيعية، وتقتل البكتيريا مباشرة من خلال تدمير جدارها الخلوي بأسلوب مشابه لخلايا كريات الدم البيضاء المتعادلة neutrophils.[7]

سمية الخلايا المعتمدة على الأجسام المضادةAntibody-dependent cell-mediated cytotoxicity عدل

تستطهى (تحضر لعملية البلعمة) الخلايا المصابة بشكل روتيني مع الاجسام المضادة لتعرّف باستخدام الخلايا المناعية. الأجسام المضادة التي ترتبط بالمستضدات يمكن تمييزها عن طريق المستقبلات FcϒRIII (CD16) الموجودة على الخلايا القاتلة الطبيعية، فتنشط هذه الخلايا وتفرز حبيبات السايتوبلازم وبالتاليتؤدي إلى موت الخلية المبرمج. هذه هي طريقة القتل الشائعة لبعض الاجسام المضادة وحيدة النسيلة ( monoclonal antibodie) مثل rituximab (Rituxan) و ofatumumab (Azzera)وغيرهم. يمكن قياس مساهمة هذه الآلية في قتل الخلايا السرطانية والورمية باختبار معين باستخدام NK-92المحقونة بـFcR عالي الألفة، ويتم مقارنة النتائج مع "النوع البري" للـNK-92التي لا تظهر الـFcR. [8]

تفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية بالسيتوكينات وCTL عدل

السيتوكاينات لها دور مهم في تفعيل الخلايا القاتلة الطبيعية. وهي جزيئات مجهدة تفرز من الخلية عند اصابتها بفايروس،فتعطي اشارة للخلايا القاتلة الطبيعية بوجود مسبب مرض فايروسي. والسيتوكاينات التي تقوم بتنشيط الخلايا القاتلة الطبيعة تتضمن IL-12، IL-15،IL-18، IL-2و CCL5. تنشط الخلايا القاتلة الطبيعية استجابة للانترفيرون (بروتين مضاد للفيروسات) أو للسيتوكاينات المشتقة من البلاعم (الخلايا البلعمية). تخدم في احتواء الاصابة الفيروسية في حين يقوم الجهاز المناعي التلاؤمي بتوليد مستضد متخصص للخلايا التائية المسممة الذي يمكنه القضاء على الاصابة. الخلايا القاتلة الطبيعية تفرز IFNγ و TNFα للسيطرة على الاصابة الفيروسية. IFNγ ينشط الخلايا البلعمية التي تقوم بالبلعمة والتحليل.TNFα يعزز الخلايا القاتلة الطبيعية لقتل الأورام بشكل مباشر. المرضى المصابون بعوز بالخلايا القاتلة الطبيعية أكثر عرضةً للإصابة بالمراحل الباكرة من فَيروسُ الهِرْبِس.

Missing 'self' فرضية فقدان التعرف الذاتي عدل

لتقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بالدفاع عن الجسم ضد الفيروسات والممرضات الاخرى، تحتاج الية عمل تمكنها من تحديد كون الخلية مصابة ام لا. ما زالت الالية الدقيقة موضوع التحقيقات والدراسات الحالية، لكن يعتقد أن آلية "التعرف على الذات المتبدل" لها علاقة بذلك. تملك الخلايا القاتلة الطبيعية نوعان من المستقبلات السطحيّة، المستقبلات المنشطة والمستقبلات المثبطة، وتشمل مستقبلات الخلايا القاتلة الشبيهه بالغلُوبولينٌ مَناعِيّ، من أجل التحكم وضبط الفاعلية السمية للخلايا القاتلة الطبيعية. معظم هذه المستقبلات ليست مميزة للخلايا القاتلة الطبيعية فحسب، إنما يمكن إيجادها أيضاً في مجموعات أخرى من الخلايا التائيةT. تتعرف المستقبلات المثبطة على ألائل معقد التوافق النسيجي من النوع 1 (MHC class I)، وهذا ما يفسر قيام الخلايا القاتلة الطبيعية بقتل الخلايا التي تملك مستويات منخفضة من جزيئات معقد التوافق النسيجي من النوع 1. هذا التفاعل بين الخلايا القاتلة الطبيعية والخلية الهدف يعرف بـفقدان التعرف الذاتي/ تميز الذات الضائعة "missing-self recognition"، مصطلح صاغه Klas Kärre مع زملائه بالعمل في اواخر التسعينات. هذا التثبيط يعتبر حاسما في الدور الذي تقوم به الخلايا القاتلة الطبيعية. جزيئات معقد التوافق النسيجي هي الآلية الأساسية التي تعرض الخلايا من خلالها مستضدات الفيروسات والأورام وتظهرها لخلايا Tالسامة. من التلاؤمات الشائعة لهذه الآلية ما يحدث في حالة الجراثيم داخل الخلوية والأورام:حيث يحدث تنظيم أدنى مزمن لجزيئات معقد التوافق النسيجي من النوع 1(تقليل عدد الجزيئات)، يجعل الخلية المصابة غير مرئية لخلايا T فلا تتأثر بالمناعة الخلوية. يُعتقد أن الخلايا القاتلة الطبيعية بدورها تطورت كرد فعل على هذا التلاؤم الحاصل (فانخفاض مستويات معقد التوافق النسيجي سيحرم الخلايا من التأثير التثبيطي لـ CD4/CD8، وبالتالي فإن خلايا مناعية اخرى تطورت لأداء هذه الوظيفة).[9]


مراقبة الخلايا السرطانية عدل

غالبا تفتقد الخلايا القاتلة الطبيعية لمستقبلات سطحية لمستضد محدد، لذلك فهي جزء من جهاز المناعة الطبيعي، أي قادرة على الاستجابة فوراً من غير التعرض المسبق للمُمرض. تلعب الخلايا القاتلة الطبيعية في الفئران والبشردوراً مهم في الترصد المناعي للاورام فهي تسبب الموت المباشر للخلايا الورمية/السرطانية (تعمل الخلايا الطبيعية القاتلة كالخلايا الليمفية المحفزة للاحلالcytolytic effector lymphocytes) حتى في حال غياب جزيئات الالتصاق السطحي والببتيدات المستضدّيّة. هذا الدور للخلايا القاتلة الطبيعية حاسم في نجاح المناعة لان خلايا T غير قادرة على التعرف على مسببات الأمراض في غياب المستضدات السطحية.[10]عند الكشف عن الخلايا السرطانية تنشط الخلايا القاتلة الطبيعية، ويترتب على ذلك إنتاج وإطلاق السيتوكينات. إذا لم تسبب الخلايا السرطانية الالتهاب، ستبقى كما هي ولن تؤدي الى استجابة خلايا T. تنتج الخلايا القاتلة الطبيعية عدد من السيتوكينات، بما في ذلك عامل نخر الورمα(TNFα)، IFNγ، وانترلوكين (IL-10).TNFα و IL-10 يعملان بمثابة موالي للالتهابات proinflammatory ومكثفات مناعية immunosuppressors، على التوالي. تنشيط الخلايا القاتلة الطبيعية والإنتاج اللاحقلمحفزات الانحلالcytolytic effectorيؤثر على الخلايا البلعمية، والخَلاَيا المتغصنة (العارضة)، وخلايا العدلاتneutrophils، والتي لاحقا تمكن خلاياT وBمن الاستجابة لمستضد معين. بدلا من التصرف عن طريق مستقبلات مستضد معين، يتم احلال الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا القاتلة الطبيعية بمستقبلات بديلة، بما في ذلك NKG2D، NKp44، NKp46، NKp30، وDNAM .[5]NKG2Dيتكون من وحدتين تركيبيتين متجانستين ترتبطان من خلال رابطة الكبريتيد الثنائية ويمييز عدد من اللجائن (جزيئات ترتبط بالمستقبلات)، بما في ذلك ULBPوMICA، والتي عادة تُحمل على الخلايا السرطانية.

الخلايا القاتلة الطبيعية والبلعمية إضافةً إلى أنواع أخرى من الخلايا، تظهر جزيء مستقبلFcFcR)) عدل 

(FC-gamma-RIII = CD16)،يُعتبر FcRمستقبل كيميائي حيوي منشّط يرتبط بالقطعة Fc من الأجسام المضادة.مما يسمح للخلايا القاتلة الطبيعية باستهداف خلايا معينة خلال عملية الجواب الخلطي humoral response التي حدثت سابقاً وتحليل الخلايا عن طريق السمية الخلوية المعتمدة على الأضداد  (ADCC). هذه الاستجابة تعتمد على أُلْفَة(انجذاب) مستقبلات Fc الموجودة على الخلايا القاتلة الطبيعية، والتي يمكن أن تكون مرتفعة، متوسطة، او منخفضة للجزء Fc للأجسام المضادة أو للـ  IgG. يتم تحديد هذه الأُلفة عن طريق  النوكليوتيد الموجود في الموقع 158 في الجين، والتي يمكن ان ترمز للفينيل ألانين (F الأليل) أو للفالين (V أليل).

الأفراد الذين يملكونأُلْفَة عالية لـ FcRgammRIII (158 V/V allele) تكون استجابتهم افضل للعلاج بالاجسام المضادة. وقد تبين هذا في مرضى سرطان الغدد الليمفاوية الذين حصلوا على الجسم المضادRituxan. وكانت استجابة المرضى الذين يحملون أليل الفالين على الموقع 158158 V/V alleleأفضل لمضادات الأورام، نسبة الأفراد الذين يحملون أليل الفالين على الموقع 158((158 V/V allele15-25% فقط. لتحديد مساهمة السمية الخلوية المعتمدة على الأضدادفي الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، تمحقنخلايا NK-92 (خلايا قاتلة طبيعية من سلالة نقية) بجين FCR عالي الألفة.

الخصائص التكيفية للخلايا القاتلة الطبيعية - "memory-likeوذاكرة الخلايا القاتلة الطبيعية عدل

القدرة على توليد خلايا الذاكرة بعد أول عدوى، والتنشيط السريع لجهاز المناعة عند التعرض لنفس المستضد مرة اخرى، هو أمر أساسي لدور خلايا TوB في الاستجابة المناعية التكيفية. لسنوات عديدة اعتبرت الخلايا القاتلة الطبيعية جزءاً من نظام المناعة الطبيعي(الاساسي/الفطري). ومع ذلك، تشير أدلة متزايدة مؤخراً أن الخلايا القاتلة الطبيعيةلديها العديد من الميزات التي عادة ما تنسب إلى الخلايا المناعية التكيفية (كاستجابات الخلايا T) مثل التوسع والانكماش من مجموعات فرعية، وزيادة طول العمر وتكوّن الذاكرة المناعية، التي تتميز باستجابة أكثر فعالية عند التعرض لنفس المستضد مرة ثانية.[8][9]وقد تم إنشاء هذه البيانات الجديدة في مجموعة متنوعة من النظم التجريبية. في الفئران تم إجراء معظم البحوث باستخدام الفيروس المضخم للخلايا الفئران (MCMV) ونماذج من ردود فعل الحساسية المفرطة hapten-hypersensitivity reaction. في البشر ركزت معظم الدراسات على توسع المجموعة الفرعية للخلايا القاتلة الطبيعية التي تحملالمستقبل المنشطNKG2C. وقد لوحظ هذا التوسع بداية في الاستجابةللفيروس المضخم للخلايا الإنسان (HCMV) وايضا تم الإبلاغ عن إحداث توسع الخلايا القاتلة الطبيعية التي تحمل المستقبل المنشطNKG2C عند التعرض لفيروس هانتاHantavirus.

وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية في الحمل عدل

بما ان اغلب حالات الحمل تشمل اثنين من الآباء غير متطابقين في الأنسجة، الحمل الناجح يتطلب كبت الجهاز المناعي للأم. ويعتقد أن الخلايا القاتلة الطبيعية نوع من الخلايا الهامة في هذه العملية.[10] وتعرف هذه الخلايا باسم "خلايا الرحم القاتلة الطبيعية" (خلايا uNK)،وهي تختلف عن الخلايا القاتلة الطبيعية الاخرى المحيطة. هم من الفرعCD56bright NK، وقوي في إفراز السيتوكينات، ولكن مع قدرة سمية منخفضة تتشابه نسبيا معخلايا CD56brightNKالمحيطة (الموجودة خارج الرحم)، مع مستقبلات مختلفة قليلا.[10] وهذه الخلايا uNK هي أكثر الكريات البيضاء وفرة الموجودة في الرحم في مرحلة الحمل المبكر، وهو ما يمثل حوالي 70٪ من الكريات البيضاء، ولكن ما زال منشؤها مثيرا للجدل.[11] هذه الخلايا القاتلة الطبيعية لديها القدرة على اظهارسمية الخلايا في المختبر، ولكن على مستوى أقل من الخلايا القاتلة الطبيعية المحيطة، على الرغم من احتوائها على الـ perforin.[12]قد يكون سبب انخفاض سميتها في داخل جسم الإنسان هو وجود جزيئات مرتبطة لمستقبلاتها المثبطة. خلايا الأرومة المغذيةتقلل كمية (down regulate)الـ HLA-AوHLA-B للدفاع ضد خلاياTالسامة. وبالتالي فإن فقدان التعرف الذاتي "missing self-recognition" غالبا يؤدي إلى استدعاءالخلايا القاتلة الطبيعية؛ ومع ذلك، هذه الخلايا تبقى على قيد الحياة. يعتقد ان الاحتباس الانتقائي للـ HLA-E (جزيء لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية المثبطة NKG2A) وHLA-G (جزيء لمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية المثبطة KIR2DL4) من الأرومة المغذيةمكنها من الدفاع ضد الخلايا القاتلة الطبيعية المسببة للموت.[10] لم تظهر خلايا الرحم القاتلة الطبيعية فرق كبير في النساء ذوات الإجهاض المتكرر مقارنة مع الحمل المنظم. ومع ذلك، كانت نسب الخلايا القاتلة الطبيعية المحيطة أعلى لدى النساء ذوات الاجهاض المتكرر من الحمل المنظم.[13] الخلايا القاتلة الطبيعية تفرز السيتوكينات بمستويات مرتفعة والتي تساعد في وظيفتها. بعض السيتوكينات الهامة التي تفرزها: TNF-α، IL-10، IFN-γ، وTGF-β، وغيرها.[10] على سبيل المثال، يوسعويرقق الـIFN-γ جدران الشرايينالحلزونيةالأموية في الرحم لتعزيز تدفق الدم الى موقع الزرع.[14]

تهرب الخلايا السرطانية عدل

من خلال الاختباء منشرك الروابط القابلة للذوبان NKG2D، طورت الخلايا السرطانية قدرتها على تجنب الاستجابة المناعية. تقوم جزيئات NKG2D القابلة للذوبان بالارتباطبمستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية NKG2D، وتنشط استجابة كاذبة من قبل الخلايا القاتلة الطبيعية وبالتالي تخلق منافسةعلى موقع المستقبلات.[1]ويحدث أسلوب التهرب هذا في سرطان البروستاتا. وبالإضافة إلى ذلك، يمكن لأورام سرطان البروستاتا التهرب من تعرف خلايا CD8 نظرا لقدرتها على تقليل جزيئاتMHCمن النوع 1. في الواقع هذا التهرب يبرز أهمية الخلايا القاتلة الطبيعية في مراقبة الاورام والاستجابة، اما خلايا CD8 تعمل فقط على الخلايا السرطانية ردا على إنتاج السيتوكينات التي افرزتها الخلايا القاتلة الطبيعية (الاستجابة المناعية التكيفية).[15]

التاريخ والاكتشاف عدل

في التجارب المبكرة على السمية الخلوية ضد الخلايا السرطانية، سواء في مرضى السرطان والنماذج الحيوانية، لاحظ المحققون باستمرار ما اصطلح على تسميته التفاعل "الطبيعي"، مجموعة معينة من الخلايا بدت قادرة على تحليل الخلايا السرطانية دون أن تتحسسهممن قبل. حيث أن هذه الاكتشافات تتعارض مع النموذج الذيأنشئ في ذلك الوقت، كثير من هذه المشاهدات اعتُبرت زائفة في أول الأمر.[16]على أية حال، تم التحرّي عن فاعلية"القتل الطبيعي" خلال عام 1973على نطاق واسع على أنواع مختلفة وبوجود سلالات منفصلة ومستقلة من الخلايا التي تملك هذه القدرة، وأصبحت فاعلية القتل الطبيعي التي تمتاز بها بعض الخلايا أمر مسلّم به. اكتشاف أن نوع فريد من اللمفاويات كان مسؤولا عن السمية الخلوية "الطبيعية" أو العفوية تم في وقت مبكر في السبعينات، في الفئران؛ من قبل طالب الدكتوراه رولف كيسلينج وزميل ما بعد الدكتوراه هيو بروس،[17] وفي الإنسان؛ من قبل هيو بروس وطالب الدكتوراه ميكائيل جوندال.[18][19] وقد أجريت البحوث علىالفئران والانسان تحت إشراف الأساتذة ايفا كلين وهانز ويغزل، على التوالي، من معهد كارولينسكا في ستوكهولم. تضمن بحث كيسلينج القدرة المميزةلخلايا Tالليمفاوية لتحليل الخلايا السرطانية التيتعرضوا لها سابقا. بروس وجونالدرسوا السمية الخلوية بوساطة الخلايا في دم الإنسان الطبيعي وتأثير إزالة مختلف الخلايا الحاملة للمستقبلات على هذه السمية الخلوية. في وقت لاحق من العام نفسه، نشر رونالد هيربرمان بيانات مماثلة فيما يتعلق بالاستجابة الطبيعية لخلية الفأر.[20]وتم تاكيدبيانات الإنسانمن خلال ويست وآخرون.[21]باستخدام تقنيات مماثلة ونفس سلالة خلاياالدم المستهدفةK562. الـ K562حساسة للغاية للتحلل من قبل الخلايا الطبيعية القاتلة في الإنسان، وعلى مدى عقود من الزمن، أصبح ( K562 51 chromium-release ) الفحص الأكثر شيوعا للكشف عن نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية.[22] استخدامه العالمي يعني أن البيانات التجريبية يمكن مقارنتها بسهولة من قبل مختبرات مختلفة في جميع أنحاء العالم. باستخدام الطرد المركزي متقطع الكثافة، وفيما بعد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة،تم تعيينقدرة القتل الطبيعيةلمجموعة فرعية من الخلايا الليمفاوية الحبيبية الكبيرة التي تعرف اليوم باسم الخلايا القاتلة الطبيعية. وكانت ظاهرة الكثافة المتدرجةللخلايا الليمفاوية الحبيبية الكبيرة المسؤولة عن النشاط الخلايا القاتلة الطبيعية البشرية، أدلى بها تيمونين وساكسيلافي عام 1980،[23]وكانت أول مرة تصور فيها الخلايا القاتلة الطبيعية مجهرياً، وكان فتحاً كبيراً في هذا المجال.

نتائج واكتشافات الجديدة عدل

علاج مضاد للسرطان عدل

بما انالخلايا القاتلة الطبيعية تعرّف الخلايا المستهدفة عندما تظهرمستضداتHLA غير الذاتية "nonself HLA antigens" (ولكن ليس الذاتية)، ضخ الخلايا القاتلة الطبيعية الذاتية للمرضى لم يظهر أي آثار مضادة للورم. بدلا من ذلك، الباحثين يعملون على استخدام خلايا من افراد اخرين من نفس النوع من الدم المحيطي، الأمر الذي يتطلب إزالة جميع خلايا T قبل الحقن في المرضى لإزالة خطر داءُ الطُّعْمِ حِيَالَ الثَّوِيّ، والذي يمكن أن يكون قاتل. ويمكن تحقيق ذلك باستخدام العمود المناعي المغناطيسي immunomagnetic column (CliniMACS). بالإضافة إلى ذلك، نظراً لوجود عدد محدود من الخلايا القاتلة الطبيعية في الدم (10٪ فقط من الخلايا الليمفاوية)، يحتاج عددهم إلى التوسيع في المستنبتات. هذا يمكن أن يستغرق بضعة أسابيع والعائد يعتمد على المانحين. وهناك طريقة أبسط للحصول على أعداد كبيرة من الخلايا القاتلة الطبيعية النقية هو توسيع خلاياNK-92 التي تنمو بشكل مستمر في المستنبتات ويمكن توسيعها إلى أرقام سريرية في أكياس أو في المفاعلات الحيوية.[24] وقد أظهرت الدراسات السريرية أنهقد شوهدت بعض الاستجاباتلمضاد للأورام في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة، وسرطان الجلد، وسرطان الغدد الليمفاوية.[25][26] دفعات من خلايا Tعدلت لتحمل مستقبلات مستضدات خيالية يمكن ان تتعرف على جزيء مستضد على خلايا سرطان الدم يمكن أن تؤدي إلى التخفيف على المرضى الذين يعانون من سرطان الدم المتقدم. تحديات منطقية موجودة لتوسيع خلايا Tوالباحثون يعملون على تطبيق نفس التكنولوجيا للخلايا القاتلة الطبيعية الدموية المحيطية وNK-92. في دراسة أجريت في مستشفى بوسطن للأطفال، وذلك بالتنسيق مع معهد دانا فاربر للسرطان، حيث طعمت فئران ضعيفة المناعةبالليمفوما من عدوى فيروس ابشتاين-بارEBV، دمجت مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية المنشطة التي تدعىNKG2D مع الجزءFcالمنشط من أجسامEBV المضادة. أثبتالارتباط (NKG2D-FC)القدرة على الحد من نمو الورم وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة للمتلقين. وكذلك في نموذجزراعة LMP1-fueled lymphomasأثبتالارتباط (NKG2D-FC)القدرة على الحد من نمو الورم وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة للمتلقين. المقاومة الفطرية لفيروس نقص المناعة البشرية تشير الأبحاث الحديثة ان تفاعلات الجينKIR-MHC من النوع 1 قد تتحكم بالمقاومة الوراثية الاساسية/الطبيعية لبعض العدوى الفيروسية، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية وما يترتب عليه من الإيدز.[3] تم العثور على allotypes HLA لتحديد تطور فيروس نقص المناعة البشرية للإيدز؛ ومن الأمثلة على ذلك أليل HLA-B57 و HLA-B27، والتي تقوم بتأخير تطور المرض من فيروس نقص المناعة البشرية لمرض الإيدز. المرضى الذين يظهرون هذه الأليلات لوحظ ان لديهم حملا أقل للفايروس وانخفاضاً أكثر في عدد خلايا CD4+T. على الرغم من البحوث والبيانات التي تم جمعها وقياسات الارتباط الوراثي للأليل HLA وallotypes KIR، لم يتم بعد رسم استنتاج حولتقليل فايروس نقص المناعة و قابلية حدوث الايدز. الخلايا القاتلة الطبيعية يمكن أن تفرض ضغطاً مناعياً على الفايروس عن طريقتحريض خلايا T والأجسام المضادةعلى فيروس نقص المناعة البشرية.[27]وقد يتطور فيروس نقص المناعة البشرية بالطفرات لتجنب نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية.[27]

انظر ايضا • الخلايا اللمفاوية الاساسية • مركب الهيكسوز النشطالمرتبط • غرانزايم • تكون الدم • جهاز المناعة • الجلوبيولينات المناعية • انترلوكين • الجهاز اللمفاوي

  1. ^ 1. ^a b c Vivier، E.، Raulet، D.H.، Moretta، A.، Caligiuri، M.A.، Zitvogel، L.، Lanier، L.L.، Yokoyama، W.M. & Ugolini، S.; Raulet; Moretta; Caligiuri; Zitvogel; Lanier; Yokoyama; Ugolini (2011). "Innate or Adaptive Immunity? The Example of Natural Killer Cells". Science331 (6013): 44–49. doi:10.1126/science.1198687.
  2. ^ Roitt I، Brostoff J، Male D (2001). Immunology (6th ed.)، 480p. St. Louis: Mosby، ISBN 0-7234-3189-2
  3. ^ 3. b c d Iannello، A.، Debbeche، O.، Samarani، S.، Ahmad، A; Debbeche; Samarani; Ahmad (2008). "'Antiviral NK cell responses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants of HIV resistance and progression to AIDS'". Journal of Leukocyte Biology84: 1–26. doi:10.1189/jlb.0907650.
  4. ^ [4]Arina، A.، Murillo، O.، Dubrot، J.، Azpilikueta، A.، Alfaro، C.، PÃrez-Gracia، J.،L.، Bendandi، M.، Palencia، B.، Hervás-Stubbs، S. & Melero، I.; Murillo; Dubrot; Azpilikueta; Alfaro; Pérez-Gracia; Bendandi; Palencia; Hervás-Stubbs; Melero (2007). "'Cellular liaisons of natural killer lymphocytes in immunology and immunotherapy of cancer'". Expert Opinion on Biological Therapy 5 (5): 599–615. doi:10.1517/14712598.7.5.599.
  5. ^ :a b Terunuma، H.، Deng، X.، Dewan، Z.، Fujimoto، S.، Yamamoto، N.; Deng; Dewan; Fujimoto; Yamamoto (2008). "Potential role of NK cells in the induction of immune responses: implications for NK cell-based immunotherapy for cancers and viral infections".International Reviews of Immunology 27 (3): 93–110. doi:10.1080/08830180801911743.PMID 18437601.
  6. ^ b c d Iannello، A.، Debbeche، O.، Samarani، S.، Ahmad، A; Debbeche; Samarani; Ahmad (2008). "'Antiviral NK cell responses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants of HIV resistance and progression to AIDS'". Journal of Leukocyte Biology84: 1–26. doi:10.1189/jlb.0907650
  7. ^ b c d Iannello، A.، Debbeche، O.، Samarani، S.، Ahmad، A; Debbeche; Samarani; Ahmad (2008). "'Antiviral NK cell responses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants of HIV resistance and progression to AIDS'". Journal of Leukocyte Biology84: 1–26. doi:10.1189/jlb.0907650
  8. ^ Smyth، M.J.، Hayakawa، Y.، Takeda، K.، Yagita.; Pickett (2002). "New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer". Nature Reviews Genetics 2 (11): 850–852.doi:10.1038/nrg928.
  9. ^ Smyth، M.J.، Hayakawa، Y.، Takeda، K.، Yagita.; Pickett (2002). "New aspects of natural-killer-cell surveillance and therapy of cancer". Nature Reviews Genetics 2 (11): 850–852.doi:10.1038/nrg928.
  10. ^ 1. a b c Vivier، E.، Raulet، D.H.، Moretta، A.، Caligiuri، M.A.، Zitvogel، L.، Lanier، L.L.، Yokoyama، W.M. & Ugolini، S.; Raulet; Moretta; Caligiuri; Zitvogel; Lanier; Yokoyama; Ugolini (2011). "Innate or Adaptive Immunity? The Example of Natural Killer Cells". Science331 (6013): 44–49. doi:10.1126/science.1198687.
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=مستخدم:Mirasalem123/ملعب&oldid=63197379»