ويكيبيديا

مستخدم:محمد الصرفندي/ملعب

< مستخدم:محمد الصرفندي

Acyldepsipeptide أو دوري acyldepsipeptide (ADEP) هي فئة من المضادات حيويه الأولى المعزولة من البكتيرياوتصرف من قبل قانون تحرير ClpP البروتيازي. من طبيعية ADEPs أصلا العثور على منتجات التخمير الهوائي من المتسلسله الصادة او العازله hawaiiensis ,A54556A و ب ، [1] و في الثقافة مرق من نوع المتسلسله ، enopeptin أ و ب. [2] ADEPs ذات أهمية كبيرة في تطوير الأدوية بسبب خصائص المضادات الحيويةالموجودة بها وبالتالي يتم تعديل في محاولة لتحقيق قدر أكبر من نشاط مضادات الميكروبات.[3][4] 


يتم وضع الدور المحتمل ل ADEPs في مكافحة المضادات الحيوية المقاومة افترض بسبب اسلوب عملها الجديد, طريقة عمل المضادات الحيوية الأخرى غير معروفة إلى استخدام التنشيط من الكازين التحللي الانزيمي(بروتيازي)(ClpP) الذي هو أحد أهم الانزيمات البكتيرية .[5][6]  معظم المضادات الحيوية تعمل من خلال تثيط عمليات إنشاء خلية الموت ، بينما يعمل ADEPs فعلا من خلال تنشيط البروتينات لتسبب تحلل او نزول البروتين غير المنضبط, تثبيط انقسام الخلايا, وموت الخلايا لاحقا.[3][4][7]  أنها تؤثر إلى حد كبير على البكتيريا ايجابية-الجرام.[4] ويمكن أن تكون ذات فائدة كبيرة لاستهداف المقاومه للمضادات الحيوية للميكروبات مثل الميثيسيلين (MRSA), مقاومة البنسلين العقدية الرئوية (PRSP) ، المتفطرة السليه ، وغيرها.[3][4] على الرغم من احتمال استخدام ADEP ، فحصت مقاومة محتملة في أنواع معينة.[8]




                                            التركيبه الكيميائيه للمواد الطبيعيه

Enopeptin A
Enopeptin B
A54556A
A54556B



الأليه

عدل

يمكن استخدام المضادات الحيوية ADEP لهزيمة الالتهابات البكتيرية المقاومة. أنها ترتبط مع ال ClpP وتسمح للانزيم البروتيازي لتحليل البروتينات دون مساعدة من ATPase. تستهدف عقد ADEP4/ClpP البروتينات المشكلة حديثًا في المقام الأول ، و FtsZ الذي يسمح بتقسيم الخلايا. شكل ClpP النشط عبارة عن رباعي الصوديوم يتكون من اثنين من هبتامرز مرتبطه ب 14 ADEPs معها .[6]


ربط ADEPs في التجاويف التي شكلتها اثنين من موحودات ال ClpP مع بعضها. [6][9] ويتألف ربط موقعها من بقايا المخلفات الكارهه للماء ويتوافق مع مواقع ملزمة من ATPases ClpP. عند الربط، تحدث سلسلة من الهياكل الثانوية تحولات من المنطقة الخارجية إلى مركز ClpP. مما يضع مرونة الحلقه N-المحطة الطرفية بيتا ، في حالة اضطراب. تشكل الحلقات بيتا عادة بوابة فوق القناة البروتينية وتمنع البروتينات من المرور بشكل عشوائي. وهي حاسمة بالنسبة لتفاعل ClpP مع الركيزة و ATPases. عندما يرتبط ADEP، تنتقل حلقات بيتا إلى الخارج ويرافق تلك التحولات اثنين من α-helices (α1 وα2)، وأربعة β-خيوط (β1، β2، β3 و β5) وغيرها من الحلقات التي تؤدي إلى فتح مسام ClpP.وتغييره من حالة مغلقة إلى واحدة مفتوحة. عند هذه النقطة يصبح نشاطها البروتيني معين مما يجعلها عملية أقل خضوع للرقابة، مع تدمير البروتينات الموجودة في الخلية المستهدفة.


وClpP انزيم الببتيداز هو الحفاظ على حد كبير للخواص في جميع اجزاء الكائنات الحية وينظم بإحكام.[4] بدون تفعيل، يمكن أن تتحلل ClpP في الظروف الطبيعية الببتيدات القصيرة التي تنتشر بحرية في غرفة التدهور الداخلية.[10] اسرة بروتينات Clp- هي البروتيزيات التي تعتمد على ال ATP والتي تلعب دوراً حاسماً في وظيفة الخلية عن طريق تحليل البروتينات غير المُكَدَّمة. [11] ClpP هي أحادية من تلقاء نفسها ولكنها بلازميدة قليلة الانقسامات في رباعيات عندما تكون ملزمة . [12] يحتاج إلى ATPase لتحديد،نشر، ونقل البروتينات الكبيرة المستهدفة إلى قناة البروتين.[6][11][9] في الواقع، يمكن أن تتحلل الـ ClpP من تلقاء نفسها فقط الببتيدات التي تصل إلى ستة أحماض أمينية طويلة. [12] ADEP ملزم ليحفز ClpP تنشيط حال البروتين الذي يؤدي إلى تدهور البروتينات في الخلية، وخاصة البروتينات الوليدة والبروتين Ftsz الذي هو بروتين مهم في انقسام الخلايا. [6][11] وهذا يحتمل أن يؤدي إلى موت الخلايا والسبب في أن ADEP هو تقنية واعدة لتطوير المخدرات.

بالنسبة للبروتينات المطوية والبروتينات المكشوفه والببتيدات الطويلة ، يجب تنشيط ClpP عن طريق بروتين في عائلة ATPase المرتبطة بالأنشطة الخلوية المتنوعة (بروتينات أأأ) ، مثل ClpA أو ClpX أو ClpC.[12] هذه البروتينات المرافقة هي المسؤولة عن تحلل ATP إلى ADP ، وتسخير الطاقة ، ومن ثم أخذ البروتينات المطوية وتكشف عنها. [13] التالي ، انزلاق Clp-ATPases البروتينات المكشوفه في غرفة التحلل داخل ClpP، مما يسمح ب تدهور عملية الركيزة. [10][14] هذه العملية تخضع لضوابط صارمة مع التحلل المائي لـ ATP لمنع تدهور البروتين أو الببتيد غير المنضبط الذي من شأنه أن يكون ضارًا للخلية. [4]

المزايا

عدل

عندما تتعرض البكتيريا للمضادات الحيوية يمكن أن تصبح مقاومة أو تحمل المضادات الحيوية. ADEPs لديها إمكانات عظيمه للتطبيق السريري(الاكلينيكي) بسبب نشاطها المضاد للبكتيريا عالية النشاط ضد مسببات الأمراض إيجابية- الغرام مثل المكورات العنقودية الذهبيه، وغيرها من مسببات الأمراض التي توجد في الأغشية الحيوية والالتهابات المزمنة. تزداد فعاليتها عند دمجها مع مضادات حيوية مختلفة مثل سيبروفلوكساسين، لينزوليد، فانكومايسين أو ريفامبيسين. [11] وينبغي أن تركز الدراسات الإضافية أكثر على سمية البرامج ADEPs وتنفيذها للاستخدام السريري.

التطبيق

عدل

بعد أن تم نشر خلل التنظيم من الآلات البروتينيه البكتيرية من قبل فئة جديدة من المضادات الحيوية في مجلة او دفتر الطبيعة، بدأ العديد من العلماء دراسة هذه المضادات الحيوية. وتركز معظم التجارب على كيفية عمل مجمعات ADEPs/ClpP، والفرق الوظيفي بين ADEP والمتجانسات الاصطناعية الخاصة به.

المراجع

عدل
  1. ^ K. H. Michel, R. E. Kastner (Eli Lilly and Company), US 4492650, 1985 [Chem. Abstr. 1985, 102, 130459].
  2. ^ Osada، Hiroyuki؛ Yano، Tatsuya؛ Koshino، Hiroyuki؛ Isono، Kiyoshi (1991). "Enopeptin A, a novel depsipeptide antibiotic with anti-bacteriophage activity". The Journal of Antibiotics. ج. 44 ع. 12: 1463–1466. DOI:10.7164/antibiotics.44.1463.
  3. ^ ا ب ج Carney، Daniel W.؛ Schmitz، Karl R.؛ Truong، Jonathan V.؛ Sauer، Robert T.؛ Sello، Jason K. (2014). "Restriction of the Conformational Dynamics of the Cyclic Acyldepsipeptide Antibiotics Improves Their Antibacterial Activity". JACS. ج. 136: 1922–1929. DOI:10.1021/ja410385c.
  4. ^ ا ب ج د ه و Hinzen، Berthold؛ Labischinski، Harald؛ Brötz-Oesterhelt، Heike؛ Endermann، Rainer؛ Benet-Buchholz، Jordi؛ Hellwig، Veronica؛ Häbich، Dieter؛ Schumacher، Andreas؛ Lampe، Thomas؛ Paulsen، Holger؛ Raddatz، Siegfried (2006). "Medicinal Chemistry Optimization of Acyldepsipeptides of the Enopeptin Class Antibiotics". ChemMedChem. ج. 1 ع. 7: 689–693. DOI:10.1002/cmdc.200600055. PMID:16902918.
  5. ^ Brötz-Oesterhelt، Heike؛ Beyer، D.؛ Kroll، H.P.؛ Enderman، R.؛ Ladel، C.؛ Schroeder، W.؛ Hinzen، B.؛ Raddatz، S.؛ Paulsen، H.؛ Henniger، K.؛ Bandow، J.E.؛ Sahl، H.G.؛ Labischinski، H. (2 أكتوبر 2005). "Dysregulation of bacterial proteolytic machinery by a new class of antibiotics". Nature Medicine. ج. 11 ع. 10: 1082–1087. DOI:10.1038/nm1306. PMID:16200071.
  6. ^ ا ب ج د ه Lee، BG؛ Park، EY؛ Lee، KE؛ Jeon، H؛ Sung، KH؛ Paulsen، H؛ Rübsamen-Schaeff، H؛ Song، HK (2010). "Structures of ClpP in complex with acyldepsipeptide antibiotics reveal its activation mechanism". Nature Structural & Molecular Biology. ج. 17 ع. 4: 471–8. DOI:10.1038/nsmb.1787. PMID:20305655.
  7. ^ Sass، Peter؛ Josten، Michaele؛ Famulla، Kirsten؛ Schiffer، Guido؛ Sahi، Hans-Georg؛ Hamoen، Leendert؛ Brotz-Oesterhelt، Heike (2011). "Antibiotic acyldepsipeptides activate ClpP peptidase to degrade the cell division protein FtsZ". PNAS. ج. 108 ع. 42: 17474–17479. Bibcode:2011PNAS..10817474S. DOI:10.1073/pnas.1110385108. PMC:3198362. PMID:21969594.
  8. ^ Gominet، M.؛ Seghezzi، N.؛ Mazodier، P. (2011). "Acyl depsipeptide (ADEP) resistance in Streptomyces". Microbiology. ج. 157 ع. 8: 2226–2234. DOI:10.1099/mic.0.048454-0. PMID:21636652.
  9. ^ ا ب Li، D.H.؛ Chung YS؛ Gloyd M؛ Joseph E؛ Ghirlando R؛ Wright GD؛ Cheng YQ؛ Maurizi MR؛ Guarné A؛ Ortega J. (24 سبتمبر 2010). "Acyldepsipeptide Antibiotics Induce the Formation of a Structured Axial Channel in ClpP: A Model for the ClpX/ClpA-Bound State of ClpP". Chemistry & Biology. ج. 17 ع. 9: 959–969. DOI:10.1016/j.chembiol.2010.07.008. PMC:2955292. PMID:20851345.
  10. ^ ا ب Li؛ Him Shun، Dominic؛ Guarné، Alba؛ Maurizi، Michael R.؛ Cheng، Yi-Qiang؛ Wright، Gerard D.؛ Ghirlando، Rodolfo؛ Joseph، Ebenezer؛ Gloyd، Melanie؛ Seon Chung، Yu؛ Ortega، Joaquin (2010). "Acyldepsipeptide Antibiotics Induce The Formation Of A Structured Axial Channel In ClpP: A Model For The ClpX/ClpA-Bound State Of ClpP". Chemistry & Biology. ج. 17 ع. 9: 959–969. DOI:10.1016/j.chembiol.2010.07.008. PMC:2955292. PMID:20851345.
  11. ^ ا ب ج د Conlon، B.P؛ Nakayasu، E. S.؛ Fleck، L. E.؛ LaFleur، M. D.؛ Isabella، V. M.؛ Coleman، K.؛ Leonard، S. N.؛ Smith، R. D.؛ Adkins، J. N.؛ Lewis، K. (21 نوفمبر 2013). "Activated ClpP kills persisters and eradicates a chronic biofilm infection". Nature. ج. 503 ع. 7476: 365–370. Bibcode:2013Natur.503..365C. DOI:10.1038/nature12790. PMC:4031760. PMID:24226776.
  12. ^ ا ب Kirstein، J.؛ Hoffmann A؛ Lilie H؛ Schmidt R؛ Rübsamen-Waigmann H؛ Brötz-Oesterhelt H؛ Mogk A؛ Turgay K (26 مارس 2009). "The antibiotic ADEP reprogrammes ClpP, switching it from a regulated to an uncontrolled protease". EMBO Molecular Medicine. ج. 1 ع. 1: 37–49. DOI:10.1002/emmm.200900002. PMC:3378108. PMID:20049702. Accessed 2016-04-06.
  13. ^ Hoskins، J. R. (1998). "The role of the ClpA chaperone in proteolysis by ClpAP". Proceedings of the National Academy of Sciences. ج. 95 ع. 21: 12135–12140. Bibcode:1998PNAS...9512135H. DOI:10.1073/pnas.95.21.12135. PMC:22797. PMID:9770452.
  14. ^ Ishikawa، T.؛ Beuron، F.؛ Kessel، M.؛ Wickner، S.؛ Maurizi، M.؛ Steven، A. (2001). "Translocation pathway of protein substrates in ClpAP protease". Proceedings of the National Academy of Sciences. ج. 98 ع. 8: 4328–4333. Bibcode:2001PNAS...98.4328I. DOI:10.1073/pnas.081543698. PMC:31834. PMID:11287666.

Further reading

عدل
  • Molecular description of ADEP1
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=مستخدم:محمد_الصرفندي/ملعب&oldid=63141897»