افتح القائمة الرئيسية

لوبيراميد هو دواء يستعمل في علاج الإسهال، حيث يقوم بتقليل عدد مرات الخروج.[3] يستعمل لهذا الغرض في حالات الالتهاب المعدي المعوي وداء الأمعاء الالتهابي ومتلازمة الأمعاء القصيرة.

لوبيراميد
Loperamide.svg

لوبيراميد
الاسم النظامي
4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-N,N-dimethyl-2,2-diphenylbutanamide
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Imodium، وغيره [2]
ASHP
Drugs.com
أفرودة
مدلاين بلس a682280
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) C (الولايات المتحدة)
الوضع القانوني Pharmacy Only (S2) (أستراليا) أدوية متاحة بدون وصفة (كندا) GSL (المملكة المتحدة) أدوية متاحة بدون وصفة (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء فموي
بيانات دوائية
توافر حيوي 0.3٪
ربط بروتيني 97٪
استقلاب (أيض) الدواء الكبد (بشكل شامل)
عمر النصف الحيوي 9-14 ساعة[3]
إخراج (فسلجة) الغائط (30-40٪)، البول (1٪)
معرفات
CAS 53179-11-6 ☑Y
34552-83-5 (with HCl)
ك ع ت A07A07DA03 DA03
A07DA05 (oxide)
بوب كيم CID 3955
IUPHAR 7215
ECHA InfoCard ID 100.053.088  تعديل قيمة خاصية معرف بطاقة معلومات في الوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB00836
كيم سبايدر 3818 ☑Y
المكون الفريد 6X9OC3H4II ☑Y
كيوتو D08144 ☑Y
ChEBI CHEBI:6532 ☒N
ChEMBL CHEMBL841 Yes Check Circle.svg
ترادف R-18553
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C29H33ClN2O2 
الكتلة الجزيئية 477.037 g/mol (513.506 with HCl)

يستعمل لوبيراميد في حالات الإسهال المختلفة[5] مثل الإسهال الحاد غير محدد السبب وإسهال المسافرين ومتلازمة القولون المتهيج والإسهال المزمن بسبب اقتطاع الأمعاء والإسهال المزمن بسبب داء الأمعاء الالتهابي. كما ينفع في تقليل إخراج فغر اللفائفي.

ومن الاستعمالات الأخرى غير المصرح بها استعماله في علاج الإسهال الناتج عن العلاج الكيمياوي وخصوصا المتعلق باستعمال الإرينوتيكان.

لا ينصح باستعماله في حالات الإسهال الدموي[3] ،الذي يحصل في حالات التفاقم الحاد لالتهاب القولون التقرحي أو التهاب الأمعاء البكتيري.[6]

يؤخذ الدواء عن طريق الفم.[3]

يعد لوبيراميد أقل أعراض جانبية وأكثر كفاءة مقارنة بديفينوكسيلات.[7][8][9] يباع تحت الاسم التجاري إيموديوم،هو دواء مستخدم لتقليل إسهال.[3]

صنع في 1969 واستخدم طبياً في عام 1976 .[10] وهو على قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الضرورية التي تعي بأهم الأدوية المستخدمة في أي نظام رعاية صحية أساسي.[11] يباع على شكل دواء مكافئ و هو غير مكلف .[3][12] ثمن البيع بالجملة تقريباً ما بين 0.004 إلى 0.04 دولار أمريكي للجرعة.[13] وثمن بيعه في الولايات المتحدة الأمريكية يبلغ 0.2 دولار أمريكي للجرعة .[3][14]

استخدامات طبيةعدل

لوبراميد فعال لعلاج عدة أنواع من إسهال.[15] وهذا يتضمن السيطرة على الإسهال الحاد اللانوعي , إسهال المسافرين الخفيف , متلازمة القولون المتهيج , الإسهال الحاد المزمن نتيجة الاستئصال الجزئي للأمعاء والإسهال المزمن نتيجة داء الأمعاء الالتهابي. وهو مفيد أيضاً للتقليل من نتائج فغر اللفائفي . ومن استخدامات لوبراميد الخارجية الإسهال نتيجة العلاج الكيماوي خاصة المتعلقة باستخدام إرينوتيكان . يجب عدم استخدام لوبراميد كعلاج أساسي في حالات الإسهال الدموي , التفاقم الحاد التهاب القولون التقرحي أو التهاب الأمعاء والقولون البكتيري.[6]

يقارن اللوبراميد غالباً بالدايفينوكسيليت. diphenoxylate تقترح دراسات حديثة أن لوبراميد له فاعلية أكبر و مضاعفات جانبية أقل.[16][17][18]

مضاعفات جانبيةعدل

التفاعلات الدوائية الضارة متعلقة عامةً بالإمساك (والذي يحدث في 1.7-5.3% من المستخدمين), الدوار (إلى حد 1.4%) , الغثيان (0.7%-3.2%) والتشجنات البطنية (0.5%-3%).[19] تفاعلات دوائية نادرة ولكن خطيرة تتضمن : تضخم القولون السمي , انسداد معوي , الوذمة الوعائية , تظاهرات شديدة وفورية للحساسية , تقشر الأنسجة المتموتة البشروية التسممي , متلازمة ستيفن-جونسون , حمامى متعددة الأشكال , الاحتباس التبولي و ضربة الشمس.[20] الأعراض المتكررة للجرعة الزائدة من لوبراميد هي الدوار,التقيؤ وألم في البطن أو حرقة.[21]

موانع الاستعمالعدل

يجب أن يتوقف العلاج في حالات حمى أو اذا وجد زحار(ديزنطاري). لا ينصح بالعلاج للمرضى الذين قد يعانون من مضاعفات ضارة من إمساك الارتدادي . لوبراميد ممنوع الاستعمال كعلاج أساسي إذا كان هناك شك بأن الإسهال مرتبط بالجراثيم الاجتياحية لجدار الأمعاء بما فيها إشريكية قولونية O157:H7 و السالمونيلا.[6] العلاج اللوبراميد لا يستخدم أيضاً في حالات الاتهاب العرضي لجرثومة المطثية الصعبة (العسيرة) C.difficle لأنه قد يزيد من خطورة احتباس السموم و تضخم القولون السمي . يجب أن يستخدم لوبراميد بحرص مع المرضى الذين يعانون من قصور كبدي بسبب أيض الدواء أثناء تأثير المرور الأولي.[22] بالإضافة إلى ذلك , الحذر يجب أن يستخدم عند علاج المرضى في الحالات المتقدمة من إيدز لأنه قد تم العثور على حالات من التهاب القولون السمي الفيروسي والبكتيري. إذا لوحظ وجود تمدد بطني , العلاج باللوبراميد يجب أن يتوقف. .[23]

الاطفالعدل

لا ينصح باستخدام لوبراميد للأطفال تحت سن العامين . لقد وجد تقارير نادرة من انسداد معوي القاتل متعلقة بالتمدد البطني. معظم هذه التقارير حدثت في حالات زحار الحادة ,و الجرعة المفرطة , وفي المرضى الأطفال الأقل من عامين.[24] وفي مراجعة منهجية وتحليل ميتا تم إجراءها على تجارب مرجعية للوبراميد في أطفال تحت عمر ال12 وقد وجدوا مضاعفات جانبية خطيرة حدثت فقط في الأطفال تحت عمر الثلاث سنوات. الدراسة ذكرت أن استخدام اللوبراميد يجب أن يكون ممنوعاً في الأطفال تحت عمر الثلاث سنوات, والذين يعانون من أمراض جهازية , وسيئة التغذية , والذين يعانون من الجفاف نوعاً ما أو لديهم دمٌ في البراز.[25] في عام 1990 كل تركبيات الأطفال المتعلقة بمانع الإسهال لوبراميد مُنعت في باكستان..[26]

الحمل والرضاعةعدل

لا يحبذ استخدام لوبراميد في المملكة المتحدة أثناء الحمل ولا من قبل الأمهات المرضعة.[27] في الولايات المتحدة الأمريكية تم تصنيف لوبراميد كصنف سي للحمل .أظهرت دراسات أجريت على فئران نموذجية أنه لا وجود للتأثيرات المشوهة على الجنين, ولكن لم تجرى دراسات كافية لإثبات ذلك على الإنسان.[28] دراسة مرجعية استطلاعية واحدة ل89 امرأة تعرضوا للوبراميد أثناء الفصل الأول من حملهم وأظهرت أن لا خطورة للتشوهات الخلقية. ولكن كانت هذه دراسة واحدة على عينة صغيرة من الناس. .[29] يمكن للوبراميد أن يوجد في حليب الرضاعة ولا ينصح به للأمهات المرضعة.[23]

التفاعلات الدوائيةعدل

يعد لوبراميد ركيزة للبروتين السكري Glycoprotien-P. ولهذا يزداد تركيز اللوبراميد عند إعطاءه مع مثبطات البروتين السكري P .[19] ومن هذه المثبطات المشهورة كوينيدين, ريتونافير كيتوكونازول .[30] وللوبراميد القدرة على تقليل تركيز ركائز أخرى للبروتين السكري. كمثال , تركيز ساكوينافير يقل بمقدار النصف عند إعطاءه مع اللوبراميد .[19] لوبراميد دواء مضاد للإسهال يقلل من حركة الأمعاء. ولهذا عند إعطاءه مع أدوية أخرى مثبطة للحركة الدودية تزداد فرصة حدوث الإمساك . ومن هذه الأدوية أشباه أفيونياتs, مضاد الهستامين, مضاد الذهانs, and مضادات الكولينs.[31]

آلية عمل الدواءعدل

 
نموذج الكرة والعصا من جزيء سيبروفلوكساسين

لوبراميد مادة مقوية تعمل على مستقبلات المواد أشباه أفيونيات , وتعمل على μ-opioid receptors [الإنجليزية] في الضفيرة العضلية المعوية للأمعاء الغليظة . ولكن بمفردها لا تؤثر على الجهاز العصبي المركزي . يعمل بنفس مبدأ المورفين بتقليل نشاط الضفيرة العضلية المعوية , والتي بدورها تقلل من حركة العضلات العضلية الطولية والدائرية لجدار الأمعاء.[32][33] وهذا بدوره يزيد من مدة بقاء المواد في الأمعاء ويسمح لمزيد من الماء أن يتم امتصاصه من المادة البرازية . لوبراميد أيضاً يقلل من حركة القولون ويثبط المنعكس المعدي القولوني.[34]

الحائل الدموي الدماغيعدل

لوبراميد معرض للتدفق عن طريق P-glycoprotein هذه الآلية تعمل بشكل فعال على منع اللوبراميد من عبور حاجز دموي دماغي وبهذا تحمي جهاز عصبي مركزي من التعرض له .[35] التعرض المستمر لمثبطات البروتين السكري مثل كوينيدين قد يسمح للوبراميد بعبور الحاجز الدموي الدماغي .و وجد أن تناول الكوينيدين مع اللوبراميد قد يؤدي إلى ركود تنفسي دلالةً على عمل رئيسي للاوبيود .[36] وقد وجد أن لوبراميد يسبب تعود جسمي physical dependence خلال دراسات قبل سريرية خاصة في الفئران والجرذان والقرود التي تعيش في شمال الهند . وقد لوحظت أعراض خفيفة من الابتعاد عن المواد المنومة عند الانقطاع الحاد للاستخدام المطول للحيوانات بلوبراميد .[37][38] عندما تم إعتماد لوبراميد للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة الأمريكية , تم اعتباره كمادة مخدرة و تم وضعه في جدول 2 للمواد المحظورة عام 1970. وتم نقله إلى جدول 5 في 17-7-1977 ثم فك حظره في 3 من نوفمبر عام 1982. (المصدر : السجل الفيدرالي) [39]

تاريخعدل

هيدروكلوريد لوبراميد تم تصنيعه أولاً بواسطة بول يانسن من يانسن للأدوية في بيرسه. متبعاً اكتشافات سابقة ل ديفينوكسيلات في عام 1956 و فينتانيل في عام 1960.[40]

تم نشر أول تجربة سريرية[41] على اللوبراميد في عام 1973 في صحيفة الكيمياء الدوائية [الإنجليزية] Journal of Medicinal Chemistry [42] وكان مخترعها هو أحد المؤلفين.

أجريت التجربة ضد العلاج الوهمي من ديسمبر 1974 إلى فبراير 1972 و تم نشر نتائجها في 1977 في صحيفة الأمعاء [الإنجليزية] Gut journal وهي إصدار من المجتمع البريطاني لطب الجهاز الهضمي [الإنجليزية] British Society of Gastroenterology.[43]

تم تسجيل الدواء في الولايات المتحدة الأمريكية عام 1973 .[44][45]

في عام 1973 بدأ جانسن بالترويج للوبراميد تحت الاسم التجاري إيموديوم .

في ديسمبر 1976 حصل إيموديوم على إدارة الغذاء والدواء .[46]

خلال فترة الثمانينات حصل إيموديوم على أفضل المبيعات كدواء مضاد للإسهال في الولايات المتحدة الأمريكية.[47]

في مارس 1988 بدأت أورثو-ماكنيل بييع لوبراميد كأدوية متاحة بدون وصفة تحت الاسم التجاري إيموديوم A-D .[48]

أيضاً في الثمانينات تم تصنيع لوبراميد على هيئة قطرات (قطرات إيموديوم) وشراب .مبدئياً تم تصنيعها بغرض الاستخدام للأطفال ولكن جونسون آند جونسون قامت بسحبه من الأسواق في عام 1990 بعد تسجيل 18 حالة من انسداد معوي (نتجت عن 6 حالات وفاة) في الباكستان وقد بلغت من قبل منظمة الصحة العالمية .[49] وفي السنوات التالية (1990-1991) تم منع استخدام المنتجات اللي تحتوي على لوبراميد من قبل الأطفال في عدد من البلدان (الذين تتراوح أعمارهم من سنتين إلى خمس سنوات) .[50]

في أواخر الثمانينات قبل انتهاء مدة تسجيل الدواء في الولايات المتحدة في 30-1-1990 ,[47] بدأت شركة McNeil بتصنيع Imodium Advanced [الإنجليزية] الذي يحتوي على لوبراميد و simethicone لعلاج إسهال وإطلاق الريح في مارس 1997 بدأت الشركة بتسجيل المركب .[51] وتمت الموافقة على الدواء في حزيران 1997 من قبل منظمة الغذاء والدواء الأمريكية ك Imodium Multi-Symptom Relief على هيئة حبوب للمضغ .[52]

في نوفمبر 1993 تم تأسيس لوبراميد كقرص ينحل بالفم اعتماداً على تقنية Zydis [الإنجليزية] ..[53][54] Imodium instant melts من جونسون آند جونسون هي الوحيدة المتوفرة حالياً على هيئة قرص ينحل بالفمs.[55][56]

في 2013 تم إضافة لوبراميد على هيئة حبوب 2 ملغ ل قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية.[57]

المجتمع والحضارةعدل

التكلفةعدل

كدواء مكافئ يعد لوبراميد غير مكلف .[3][12] التكلفة الكلية تترواح من (0.004-0.4) دولار أمريكي للجرعة الواحدة .[13] في الولايات المتحدة الأمريكية سعره يصل إلى 0.2 دولار أمريكي للجرعة .[3]

الأسماء التجاريةعدل

تم ترويج لوبراميد أساساً كإيموديوم وهناك الكثير من الأسماء التجارية الأخرى.

مصادرعدل

  1. ^ معرف المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: http://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000147893 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
  2. ^ Drugs.com International brands for loperamide Page accessed Sept 4, 2015 نسخة محفوظة 09 سبتمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  3. أ ب ت ث ج ح خ د ذ "Loperamide Hydrochloride". The American Society of Health-System Pharmacists. مؤرشف من الأصل في 01 نوفمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ Aug 25, 2015. 
  4. ^ معرف بوب كيم: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/3955 — تاريخ الاطلاع: 19 نوفمبر 2016 — العنوان : loperamide — الرخصة: محتوى حر
  5. ^ Hanauer، S. B. (Winter 2008). "The Role of Loperamide in قناة هضمية Disorders". Reviews in Gastroenterological Disorders. 8 (1): 15–20. PMID 18477966. 
  6. أ ب ت "Loperamide". مؤرشف من الأصل في 22 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  7. ^ Miftahof، Roustem (2009). Mathematical Modeling and Simulation in Enteric Neurobiology. World Scientific. صفحة 18. ISBN 9789812834812. 
  8. ^ Benson، Al؛ Chakravarthy، A.؛ Hamilton، Stanley R.؛ وآخرون.، المحررون (2013). Cancers of the Colon and Rectum: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management. Demos Medical Publishing. صفحة 225. ISBN 9781936287581. 
  9. ^ Zuckerman، Jane N. (2012). Principles and Practice of Travel Medicine. John Wiley & Sons. صفحة 203. ISBN 9781118392089. 
  10. ^ Patrick، Graham L. (2013). An introduction to medicinal chemistry (الطبعة Fifth edition.). Oxford: Oxford University Press. صفحة 644. ISBN 9780199697397. 
  11. ^ "WHO Model List of Essential Medicines" (PDF). World Health Organization. October 2013. مؤرشف من الأصل (PDF) في 28 أغسطس 2017. اطلع عليه بتاريخ 22 أبريل 2014. 
  12. أ ب Hamilton، Richard J. (2013). Tarascon pocket pharmacopoeia (الطبعة 14). [Sudbury, Mass.]: Jones & Bartlett Learning. صفحة 217. ISBN 9781449673611. 
  13. أ ب mg&desc=Loperamide HCl&pack=new&frm=TAB-CAP&rte=PO&class_code2=17.&supplement=&class_name=(02.3.)Medicines for other common symptoms in palliative care
    (17.)Gastrointestinal medicines "Loperamide HCL"
    تحقق من قيمة |مسار أرشيف= (مساعدة). International Drug Price Indicator Guide. مؤرشف من الأصل في 10 مايو 2017. اطلع عليه بتاريخ 26 أغسطس 2015.
     
  14. ^ "NADAC (National Average Drug Acquisition Cost) Loperamide". Centers for Medicare and Medicaid Services. مؤرشف من الأصل في 18 يناير 2017. اطلع عليه بتاريخ 16 أبريل 2016. Loperamide 2mg Capsule ... 0.33803 [USD] ... 03/23/2016 
  15. ^ Hanauer، S. B. (Winter 2008). "The Role of Loperamide in جهاز هضمي Disorders". Reviews in Gastroenterological Disorders. 8 (1): 15–20. PMID 18477966. 
  16. ^ Miftahof، Roustem (2009). Mathematical Modeling and Simulation in Enteric Neurobiology. World Scientific. صفحة 18. ISBN 9789812834812. 
  17. ^ Benson، Al؛ Chakravarthy، A.؛ Hamilton، Stanley R.؛ وآخرون.، المحررون (2013). Cancers of the Colon and Rectum: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management. Demos Medical Publishing. صفحة 225. ISBN 9781936287581. 
  18. ^ Zuckerman، Jane N. (2012). Principles and Practice of Travel Medicine. John Wiley & Sons. صفحة 203. ISBN 9781118392089. 
  19. أ ب ت http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/017694s050lbl.pdf
  20. ^ "Epocrates Page Not Found". مؤرشف من الأصل في 01 نوفمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  21. ^ Litovitz، T؛ Clancy, C؛ Korberly, B؛ Temple, AR؛ Mann, KV (1997). "Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports.". Journal of toxicology. Clinical toxicology. 35 (1): 11–9. PMID 9022646. doi:10.3109/15563659709001159. 
  22. ^ "rxlist.com". 2005. مؤرشف من الأصل في 31 مايو 2017. 
  23. أ ب "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". مؤرشف من الأصل في 27 يوليو 2016. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  24. ^ "Imodium (Loperamide Hydrochloride) Capsule". DailyMed. NIH. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2018. 
  25. ^ Li, Su-Ting T., David C. Grossman, and Peter Cummings (2007). "Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis". PLOS Medicine. 4 (3): e98. PMC 1831735 . PMID 17388664. doi:10.1371/journal.pmed.0040098. 
  26. ^ "E-DRUG: Chlormezanone". Essentialdrugs.org. مؤرشف من الأصل في 02 مارس 2012. 
  27. ^ "Medicines information links - NHS Choices". مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2014. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  28. ^ "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". مؤرشف من الأصل في 27 يوليو 2016. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  29. ^ Einarson, A.؛ وآخرون. (2000). "Prospective, controlled, multicentre study of loperamide in pregnancy". Canadian journal of gastroenterology. 14 (3): 185–187. PMID 10758415. 
  30. ^ "Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers". مؤرشف من الأصل في 23 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  31. ^ "Epocrates Page Not Found". مؤرشف من الأصل في 01 نوفمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  32. ^ "DrugBank: Loperamide". مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  33. ^ "Loperamide Hydrochloride Drug Information, Professional". مؤرشف من الأصل في 20 نوفمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 14 مايو 2016. 
  34. ^ Katzung, B. G. (2004). Basic and Clinical Pharmacology (الطبعة 9th). ISBN 0-07-141092-9.  [حدد الصفحة]
  35. ^ Upton، RN (Aug 2007). "Cerebral uptake of drugs in humans.". Clinical and experimental pharmacology & physiology. 34 (8): 695–701. PMID 17600543. doi:10.1111/j.1440-1681.2007.04649.x. 
  36. ^ Sadeque, A. J.؛ Wandel, C.؛ He, H.؛ Shah, S.؛ Wood, A. J. (September 2000). "Increased Drug Delivery to the Brain by P-glycoprotein Inhibition". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 68 (3): 231–237. PMID 11014404. doi:10.1067/mcp.2000.109156. 
  37. ^ Yanagita, T.؛ Miyasato, K.؛ Sato, J. (1979). "Dependence Potential of Loperamide Studied in Rhesus Monkeys". NIDA Research Monograph. 27: 106–113. PMID 121326. 
  38. ^ Nakamura, H.؛ Ishii, K.؛ Yokoyama, Y.؛ وآخرون. (November 1982). "[Physical Dependence on Loperamide Hydrochloride in Mice and Rats]". Yakugaku Zasshi (باللغة اليابانية). 102 (11): 1074–1085. PMID 6892112. 
  39. ^ "DEA "Orange Book" Lists of Scheduling Actions" (PDF). DEA Office of Diversion Control. U.S. Department of Justice. February 2016. مؤرشف من الأصل (PDF) في 17 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ April 17, 2016. 
  40. ^ Florey، Klaus (1991). Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19. Academic Press. صفحة 342. ISBN 9780080861142. 
  41. ^ "Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 6: Clinical pharmacology. Placebo-controlled comparison of the constipating activity and safety of loperamide, diphenoxylate and codeine in normal volunteers". Arzneimittelforschung. 24: 1653–7. 1974. PMID 4611432. 
  42. ^ Stokbroekx, R. A.; Vanenberk, J.; Van Heertum, A. H. M. T.; Van Laar, G. M. L. W.; Van der Aa, M. J. M. C.; Van Bever, W. F. M.; Janssen, P. A. J. (1973). "Synthetic Antidiarrheal Agents. 2,2-Diphenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidino)butyramides". Journal of Medicinal Chemistry. 16 (7): 782–786. PMID 4725924. doi:10.1021/jm00265a009. 
  43. ^ P. Mainguet؛ R. Fiasse (1977). "Double-blind placebo-controlled study of loperamide (Imodium) in chronic diarrhoea caused by ileocolic disease or resection". Gut (journal) (18): 575–579. مؤرشف من الأصل (PDF) في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  44. ^ "2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides (US 3714159 A)". Google Patents. 1973. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  45. ^ "2,2-diaryl-4-(4'-aryl-4'-hydroxy-piper-idino)-butyramides (US 3714159 A)". Espacenet. 1973. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  46. ^ "IMODIUM FDA Application No.(NDA) 017694". إدارة الغذاء والدواء. 1976. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  47. أ ب McNeil-PPC, Inc., Plaintiff, v. L. Perrigo Company, and Perrigo Company, Defendants, 207 F. Supp. 2d 356 (E.D. Pa. June 25, 2002).
  48. ^ "IMODIUM A-D FDA Application No.(NDA) 019487". إدارة الغذاء والدواء. 1988. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  49. ^ "Loperamide: voluntary withdrawal of infant fomulations". WHO Drug Information Vol. 4, No. 2, 1990. 1990. صفحات 73–74. مؤرشف من الأصل (PDF) في 06 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 06 سبتمبر 2014. The leading international supplier of this preparation, Johnson and Johnson, has since informed WHO that having regard to the dangers inherent in improper use and overdosing, this formulation (Imodium Drops®), was voluntarily withdrawn from Pakistan in March 1990. The company has since decided not only to withdraw this preparation worldwide but also to remove all syrup formulations from countries where WHO has a programme for control of diarrhoeal diseases. The company has since decided not only to withdraw this preparation worldwide but also to remove all syrup formulations from countries where WHO has a programme for control of diarrhoeal diseases. 
  50. ^ Consolidated List of Products Whose Consumption And/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted Or Not Approved by Governments, 8th Issue. الأمم المتحدة. 2003. صفحات 130–131. ISBN 92-1-130230-7. 
  51. ^ "Treatment of diarrhea and flatulence in gastrointestinal disorders US 5612054 A". 1997. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  52. ^ "IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF FDA Application No.(NDA) 020606". إدارة الغذاء والدواء. 1997. مؤرشف من الأصل في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  53. ^ "Scherer announces launch of another product utilizing its Zydis technology". PR Newswire Association LLC. 1993-11-09. مؤرشف من الأصل في 30 أغسطس 2014. اطلع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2014. 
  54. ^ Rathbone، Michael J.؛ Hadgraft، Jonathan؛ Roberts، Michael S. (2002). "The Zydis Oral Fast-Dissolving Dosage Form". Modified-Release Drug Delivery Technology. CRC Press. صفحة 200. ISBN 9780824708696. اطلع عليه بتاريخ 26 أغسطس 2014. 
  55. ^ Rajendra Awasthi؛ وآخرون. (2013). "Fast Disintegrating Drug Delivery Systems: A Review with Special Emphasis on Fast Disintegrating Tablets". Journal of Chemotherapy and Drug Delivery, 05/2013. مؤرشف من الأصل في 1 نوفمبر 2018. اطلع عليه بتاريخ 30 أغسطس 2014. 
  56. ^ Nayak، Amit Kumar؛ Manna، Kaushik (2011). "Current developments in orally disintegrating tablet technology". Journal of Pharmaceutical Education and Research, Vol 2, Issue No. 1, June 2011. مؤرشف من الأصل (PDF) في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. 
  57. ^ "The Selection and Use of Essential Medicines: Report of the WHO Expert Committee, 2013 (including the 18th WHO Model List of Essential Medicines and the 4th WHO Model List of Essential Medicines for Children)". منظمة الصحة العالمية. 2013. مؤرشف من الأصل (PDF) في 05 سبتمبر 2014. اطلع عليه بتاريخ 05 سبتمبر 2014. Other medicines added were: loperamide