لا يوجد سبب محدد لهذا السرطان ، يوجد بضعة أسباب تسبب بضعة أنواع منه.<ref name="pmid12163333">{{cite journal|المؤلف=Ross JA, Kasum CM, Davies SM, Jacobs DR, Folsom AR, Potter JD|العنوان=Diet and risk of leukemia in the Iowa Women's Health Study|journal=Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.|volume=11|issue=8|الصفحات=777–81|التاريخ=August 2002|pmid=12163333|المسار=http://cebp.aacrjournals.org/content/11/8/777.long}}</ref> السبب وراء أغلب أنواعه غير معروف، ويختلف السبب باختلاف نوع السرطان.
سرطان الدم ينتج عن [[طفرهطفرة (أحياء)|طفرة]] بالمادة الوراثية من خلال تفعيل [[الجينات]] المسرطنة او تعطيل الجينات الكابتة للورم وبالتالي تعطيل تنظيم [[موت]] الخلايا، والتمايز أو التقسيم هذه الخطوات من الممكن أن تحدث تلقائيَّاً (أي بدون أي [[مؤثر]] خارجي) أو من الممكن أنْ تحدث بسبب التعرُّض لإشعاع أيوني أو مواد مسرطنة . تعد الإشعاعات الأيونية الطبيعية والصناعية هي السبب الأكثر شيوعاً في البالغين كما أنَّ بعض الفيروسات كالفيروس البشري للنسيج اللمفاوي وبعض الكيماويات خصوصاً البنزين والمعالجة القاعدية الكيميائية قد تؤدي إلى هذا السرطان.<ref>{{Cite journal|العنوان = Defining AML and MDS second cancer risk dynamics after diagnoses of first cancers treated or not with radiation|المسار = http://www.nature.com/doifinder/10.1038/leu.2015.258|journal = Leukemia|doi = 10.1038/leu.2015.258|الأول = T|الأخير = Radivoyevitch|الأول2 = R K|الأخير2 = Sachs|الأول3 = R P|الأخير3 = Gale|الأول4 = R J|الأخير4 = Molenaar|الأول5 = D J|الأخير5 = Brenner|first6 = B T|last6 = Hill|first7 = M E|last7 = Kalaycio|first8 = H E|last8 = Carraway|first9 = S|last9 = Mukherjee}}</ref><ref name="isbn1-55009-111-5">{{مرجع كتاب|المؤلف=Wiernik, Peter H.|العنوان=Adult leukemias|الناشر=B. C. Decker|المكان=New York|السنة=2001|الصفحات=3–15|الرقم المعياري=1-55009-111-5|oclc=|doi=}}</ref><ref name="isbn1-893441-36-9">{{مرجع كتاب |المؤلف=Robinette, Martin S.; Cotter, Susan; Van de Water |العنوان=Quick Look Series in Veterinary Medicine: Hematology|الناشر=Teton NewMedia|السنة=2001|الصفحة=105|الرقم المعياري=1-893441-36-9}}</ref><ref name="isbn0-8247-0170-4">{{مرجع كتاب|المؤلف=Stass, Sanford A.; Schumacher, Harold R.; Rock, William R.|العنوان=Handbook of hematologic pathology|الناشر=Marcel Dekker|المكان=New York, N.Y|السنة=2000|الصفحات=193–194|الرقم المعياري=0-8247-0170-4}}</ref> إنَّ [[التدخين]] يزيد خطورة الإصابة بسرطان الدم النخاعي الحاد عند البالغين بنسبة بسيطة.<ref name="isbn1-55009-111-5"/> من خلال بعض الدراسات مثل دراستي كوهورت و(حالة-تحكم) تم ربط التعرض لبعض الكيماويات البترولية وصبغات الشعر بالإصابة بسرطان الدم. إنَّ النِّظام الغذائي ليس له دور في الإصابة لكن تناول الخضروات قد يحمي.<ref name="pmid12163333"/>
[[الفيروسات]] التي تمَّ إعازتها لهذا السرطان ومنها الفيروس البشري للنسيج Tاللمفاوي الذي يسبب سرطان الدم لخلايا T الليمفاوية البالغة.<ref>{{مرجع كتاب|الأخير=Leonard|الأول=Barry|العنوان=Leukemia: A Research Report|السنة=1998|الناشر=DIANE Publishing|الرقم المعياري=0-7881-7189-5|الصفحة=[http://books.google.com.ph/books?id=VfFCVvX9btYC&pg=PA7 7]|المسار=https://books.google.com/?id=VfFCVvX9btYC&printsec=frontcover&dq=leukemia&q}}</ref>
بعض [[الأفراد]] لديهم عامل وراثي لتطوُّر سرطان الدم والذي يُحدَّد عن طريق [[تاريخ]] [[العائلة]] ودراسات توين Twin study.<ref name="isbn1-55009-111-5"/> إنَّ [[الناس]] المصابين لديهم جين واحد او عدة جينات مشتركة. في بعض العائلات، الأفراد يصابون بنفس النوع من سرطان الدم وفي البعض الآخر يصابون بأنواع مختلفة أو أنواع مختلفة من السرطانات المرتبطة بالدم.<ref name="isbn1-55009-111-5"/>
