توفي يوم الجمعة 22 ديسمبر 1978م (سنة 1398 هـ) أثناء سفره إلى مدينة الإسكندرية للقراءة في إحدى المناسبات.
فى الساعة التاسعة من صباح يوم الجمعة 22 ديسمبر سنة 1978 م غادر الشيخ مصطفى إسماعيل عزبته فى قرية ميت غزال مودعا ابنته ومتجها إلى دمياط للقراءة فى افتتاح جامع البحر فى حضور الرئيس الراحل محمد أنور السادات. فى ذلك اليوم وقبل أن يصل إلى دمياط كان يداعب سائقه كعادته وكان يقرأ بعض آيات القرءان فى السيارة. يقول السائق إن الشيخ يومها كان حائرا لأنه كان ينسى بعض الآيات القرءانية التى كان يرددها فيلتفت إلى السائق قائلا: والنبى قل لى يا محرم إيه الآية اللى بعد الآية دى ؟
فى دمياط قرأ الشيخ تلاوته الأخيرة وبعدها طلب من السائق الرجوع إلى قريته بجوار طنطا وعند مفترق الطريق بين طنطا والمحلة الكبرى طلب منه التوجه إلى الإسكندرية وكان مرحا جدا مع محرم ” السائق ” وعند دمنهور طلب من السائق التوقف لشراء بعض سندوتشات فول وأكلها مع سائقه وكانت آخر ما أكل الشيخ فى حياته .
توجهت السيارة إلى فيلته بحى رشدى فى الإسكندرية وطلب من سائقه أن يضع المشمع فوق السيارة فتعجب السائق لهذا الطلب لأن الشيخ مصطفى كان يمنعه دائما من وضع هذا المشمع فوق السيارة خشية أن يتلف لونها ويلزق فيها ولما أبدى السائق دهشته قال له بالحرف الواحد ” أنا مش طالع تانى يا سيدى “
دخل الشيخ منزله وطلب من خادمته وزوجها أن يجلسا معه فى الصالون وظن زوج الخادمة أن الشيخ يريد طردهما من المنزل لأنها كانت أول مرة يدخل فيها زوج الخادمة المنزل وأبدى الشيخ حبه للاثنين وطلب منهما الحفاظ على المنزل وأن يشربا الشاى معه .
قالت فراشة المنزل :” وفجأة أعرب الشيخ عن سعادته وكان يقول أنا جالس الآن على كرسى العرش والعالم كله يصفق لى ” وبدت الدهشة على وجه الخادمة والشيخ يهم بالوقوف متجها إلى الدور الأول، حيث توجد غرفة نومه وسألته إن كان يريد النوم الآن وقال لها ” أنا ماشى فى دفنة فاطمة ( اسم زوجة فضيلة الشيخ ) لأنها ماتت ” وتعجبت الخادمة (وكانت زوجته مازالت على قيد الحياة ) وعندما وصل إلى حجرة نومه جلس على السرير ينادى ابنته التى كانت معه فى طنطا وقالت له الخادمة أنا اسمى ” سرارى ” فقال لها” تعالى يابنتى شوفى إيه اللى فى دماغى ” وأخذ يدها بيده وحاول أن يصل بها إلى رأسه – ووقعت اليدان إلى أسفل . ظنت الخادمة أنه مرهق من السفر ويريد النوم وكان تنفسه طبيعيا ولم تعلم الخادمة بأنه أصيب بانفجار فى المخ وأن الشلل قد تسلل إلى جسده فتركته نائما فى غيبوبة إلى اليوم التالى حتى الساعة الثانية والنصف ظهرا وكانت تدخل عليه بين الحين والآخر وتلاحظ أنه يتنفس عاديا فتتركه نائما.
اتصل أحد أصدقاء الشيخ تليفونيا بالمنزل وسمع بالواقعة وأحضر معه الأطباء. تم نقل الشيخ إلى المستشفى بالإسكندرية وهو فى غيبوبة تامة ظل بها عدة أيام إلى أن توفى فى صباح يوم الثلاثاء 26 ديسمبر 1978 وأقيمت له جنازة رسمية يوم الخميس 28 ديسمبر 1978 ودفن فى مسجده الملحق بداره فى قرية ميت غزال بالسنطة بمحافظة الغربية.
