افتح القائمة الرئيسية

تاموكسيفين (بالإنجليزية: Tamoxifen) يباع تحت الاسم التجاري نولفاديكس بالاضافة إلى أنواع أخرى، هو دواء يستخدم لمنع سرطان الثدي عند النساء ولعلاج سرطان الثدي عند النساء والرجال.[4] وتجرى الدراسات لاستخدامه لعلاج أنواع أخرى من السرطان.[4] وقد تم استخدامه في علاج متلازمة ماكيون أولبرت.[5] عادة يتم تناول التاموكسيفين عن طريق الفم لمدة خمس سنوات لعلاج سرطان الثدي.[5]

تاموكسيفين
Tamoxifen2DACS.svg

تاموكسيفين
الاسم النظامي
(Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Nolvadex, Genox, Tamifen، وغيرها[1]
ASHP
Drugs.com
أفرودة
مدلاين بلس a682414
فئة السلامة أثناء الحمل B3 (أستراليا) D (الولايات المتحدة)
الوضع القانوني Prescription Only (S4) (أستراليا) دواء الوصفات (كندا) دواء الوصفات (المملكة المتحدة) دواء الوصفات (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء فموي
بيانات دوائية
ربط بروتيني 99٪
استقلاب (أيض) الدواء كبدي (سيتوكروم 3A4 و2C9 و2D6)
عمر النصف الحيوي 5-7 أيام[2]
إخراج (فسلجة) الغائط (65٪)، البول (9٪)
معرفات
CAS 10540-29-1 ☑Y
ك ع ت L02L02BA01 BA01
بوب كيم CID 2733526
IUPHAR 1016
ECHA InfoCard ID 100.031.004  تعديل قيمة خاصية معرف بطاقة معلومات في الوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (P2566) في ويكي بيانات
درغ بنك DB00675
كيم سبايدر 2015313 ☑Y
المكون الفريد 094ZI81Y45 ☑Y
كيوتو D08559 ☑Y
ChEBI CHEBI:41774 Yes Check Circle.svg
ChEMBL CHEMBL83 Yes Check Circle.svg
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C26H29NO 
الكتلة الجزيئية 371.515 g/mol
563.638 g/mol (ملح سترات)

لاستخدام التاموكسيفين عوارض جانبية خطيرة تشمل زيادة خطر الاصابة بسرطان الرحم، والسكتة الدماغية، ومشاكل في الرؤية بالاضافة لخطر الاصابة بالانصمام الرئوي.[5] كما يتضمن استخدامه عوارض جانبية أكثر شيوعا مثل عدم انتظام الدورة الشهرية، فقدان الوزن والتعرض لهبات ساخنة.[5] قد يسبب استخدامه ضررا للطفل  إذا تم تناوله أثناء الحمل أو الرضاعة الطبيعية.[5] وهو مستقبل انتقائي لمستقبلات الاستروجين (بالانجليزية: Selective estrogen receptor modulators) يعمل على حد سواء عن طريق خفض العوامل التي تزيد من نمو خلايا الثدي وزيادة العوامل التي تقلل من نمو خلايا الثدي.[5][6] وهو من مجموعة ثلاثي فينيل إيثيلين.[7]

لقد تم اكتشاف التاموكسيفين عام 1967. هو موجود على قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية (WHO)، من أكثر الأدوية الفعالة والأمنة المطلوبة في النظام الصحي.[1] تاموكسيفين متاح كأدوية جنيسة مكافئة (Generic Medication).[5] سعر الجملة في العالم النامي حوالي 0.07 إلى 0.23 دولار في اليوم.[8] في الولايات المتحدة يكلف حوالي 2 دولار في اليوم.[5]

الاستخدامات الطبيةعدل

سرطان الثديعدل

حاليا يستخدم التاموكسيفين لعلاج كل من سرطان الثدي المبكر والمتقدم الايجابي لمستقبلات الاستروجين (بالإنجليزية: estrogen receptor-advanced positive) قبل  وبعد انقطاع الحيض.[9] بالاضافة إلى ذلك هو العلاج الهرموني الأكثر شيوعا لعلاج سرطان الثدي عند الذكور.[10]

وقد تم الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) على استخدامه للوقاية من سرطان الثدي لدى النساء المعرضات لخطر الإصابة بالمرض وتطوره.[2][11] وتمت الموافقة كذلك على أنه يساهم في تخفيض السرطان الانكماشي . وينصح باستخدام تاموكسيفين لمده 10 سنوات.[12] وفي 2006 ،خلصت الدراسة السريرية ل(The large STAR) إلى ان الرولوكسين Raloxifene فعال بنفس القدر للتاموكسيفين في الحد من حدوث سرطان الثدي، ولكن بعد اربع سنوات من المتابعة وعلى الرغم من أن الفرق لم يكن كبيرا من الناحية الاحصائيه، الا أنه كان هناك الاصابة اقل بنسبة 36% بسرطان الرحم وأقل بنسبة 29% من جلطات الدم لدى النساء النساء اللاتي ياخذن الرولوكسين أكثرمن النساء اللاتي يأخذن تاموكسيفين.[6][13][14]

 
التاموكسيفين وعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الإستروجين

العقمعدل

ويستخدم تاموكسيفين لعلاج العقم لدى النساء المصابات باضطرابات في المبيض ( بالانجليزية: anovulatory disorders), وهي تعطي في الأيام 3–7 من دورة المرأة.[14]

يحسِّن تاموكسيفين الخصوبة عند الذكورالمصابين بالعقم عن طريق تثبيط محورالغدة النخامية – الغدةالكظرية (يرمزله اختصارا HPA axis) وبالتالي زيادة افراز هرمون الملوتن (LD) والهرمون المنشط للحوصلة (FSH) بالاضافة إلى زيادة انتاج الخصية للتستستيرون.[15]

التثديعدل

يستخدم تاموكسيفين لمنع أولعلاج التثدي.[16] يتم أخذه كإجراء وقائي بجرعات صغيرة، أو يستخدم في بداية أي أعراض مثل ألم أو حساسية الحلمة. يتم أخذ أدوية أخرى لأغراض مماثلة مثل كلومفينسيترات والأدوية المضادة للأروماتيز التي تستخدم في محاولة لتجنب الآثارالسلبية المرتبطة بالهرمونات.

استخدامات طبية أخرىعدل

في بعض الأحيان يستخدم تاموكسيفين في علاج الحالات النادرة من تليف خلف الصفاق (بالانجليزية: retroperitoneal fibrosis)[17] والتهاب المساريقي المصلب مجهول السبب (بالانجليزية: idiopathic sclerosingmesenteritis).[18]

الاثار الجانبيةعدل

يشير تقرير صدر في أيلول / سبتمبر 2009 من وكالة الصحة والخدمات الإنسانية لأبحاث الرعاية الصحية والجودة إلى أن عقار تاموكسيفين ورالوكسيفينوتيبولون المستخدم لعلاج سرطان الثدي يقلل بشكل كبير من انتشار سرطان الثدي في منتصف العمر والنساء المسنات، ولكنه يزيد أيضًا من مخاطر الآثار الجانبية الضارة. [19]

وقد ارتبطت بعض حالات الاستسقاء الليمفي في الأطراف السفلية باستخدام التاموكسيفين، بسبب تجلط الدم وجلطة الأوردة العميقة (DVT) التي يمكن أن تسببها هذه الأدوية. هناك حاجة إلى حل جلطات الدم أو داء الأوردة العميقة قبل بدء علاج الوذمة اللمفاوية.

العظمعدل

التأثير الجانبي النافع للـتاموكسيفين هو أنه يمنع فقدان العظام من خلال العمل كناهض (agonist) لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER)،أي محاكاة تأثيرات الاستروجين في هذا النوع من الخلايا. لذلك، عن طريق تثبيط ناقضات العظم، فإنه يمنع هشاشة العظام (بالانجليزية:osteoporosis).[20][21] عندما تم إطلاق عقار تاموكسيفين كدواء، كان يعتقد أن عقار تاموكسيفين يعمل كمضاد لمستقبلات هرمون الاستروجين في جميع الأنسجة، بما في ذلك العظام، وبالتالي كان يخشى أن يساهم في هشاشة العظام. لذلك كان من المدهش للغاية أن التأثير المعاكس لوحظ سريريا. وبالتالي أدى الإجراء الانتقائي النسيجي لتاموكسيفين مباشرة إلى صياغة مفهوم المستقبل الانتقائي لمستقبلات الاستروجين SERMs.[22] على النقيض من ذلك يبدو أن عقار تاموكسيفين يرتبط بفقد ان العظام في النساء قبل انقطاع الطمث اللواتي يستمرن في الحيض بعد العلاج الكيميائي المساعد.[23]

سرطان بطانة الرحمعدل

تاموكسيفين هو مستقبل انتقائي لمستقبلات الاستروجين.[24] على الرغم من أنه مضاد في أنسجة الثدي فإنه يعمل كمنشط جزئي على بطانة الرحم وقد ارتبط بسرطان بطانة الرحم لدى بعض النساء. ولذلك، فإن تغيرات بطانة الرحم، بما في ذلك السرطان، هي من بين الآثارالجانبية لعقار تاموكسيفين.[25] مع مرورالوقت، فان خطرالإصابة بسرطان بطانة الرحم يتضاعف إلى أربعة أضعاف، وهذاهوالسبب في أن عقار تاموكسيفين يستخدم عادة لمدة 5 سنوات فقط.[26] تسرد جمعية السرطان الأمريكية (ِACS) عقار تاموكسيفين كمسرطن معروف، مما يشير إلى أنه يزيد من خطر الإصابة ببعض أنواع سرطان الرحم مع تقليل خطر تكرارالإصابة بسرطان الثدي.[27] أعلنت جمعية السرطان الأمريكية على أنه لا ينبغي تجنب استخدامه في الحالات التي يكون فيها خطرعودة سرطان الثدي دون الدواء أعلى من خطرالإصابة بسرطان الرحم مع العقار.

القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائيعدل

يرتبط علاج تاموكسيفين للنساء بعد سن اليأس بتأثيرات مفيدة على الدهون في الدم (Serum Lipid Profile). ومع ذلك، فشلت البيانات طويلة الأجل من التجارب السريرية في إثبات وجود تأثير للقلب.[27] بالنسبة لبعض النساء، يمكن أن يسبب عقار تاموكسيفين زيادة سريعة في تركيز الدهون الثلاثية (triglyceride) في الدم.[28] وبالإضافة إلى ذلك هناك خطر متزايد من الجلطات الدموية وخاصة أثناء وبعد الجراحة الرئيسية أو فترات عدم الحركة.[27] وقد تبين أن استخدام عقار تاموكسيفين يزيد قليلا من خطرالإصابة بتجلط الأوردة العميقة، والانصمام الرئوي، والسكتة الدماغية.[29] تاموكسيفين هو أيضا سبب للكبد الدهني، والمعروف أيضا باسم التهاب الكبد الدهني السطحي و التهاب الكبد الدهني.[30]

الجهاز العصبي المركزيعدل

أظهر مرضى سرطان الثدي الذين عولجوا بمرض تاموكسيفين أدلة على انخفاض الإدراك و المعرفة،[31] وهو أحد الآثار الجانبية الرئيسية لعقار تاموكسيفين بالاضافة لفقدان الذاكرة اللغوية (بالانجليزية: semantic memory) [32]، . لكن ضعف الذاكرة لدى المرضى الذين عولجوا بعقار تاموكسيفين كان أقل حدة مقارنة مع أولئك الذين عولجوا بأنيستروزول (مثبط أروماتاز).[33] كما أن هناك عدد كبير من مرضى سرطان الثدي الذين عولجوا بعقار تاموكسيفين يعانون من انخفاض في الرغبة الجنسية.[34][35]

الاغلاف أو الانصهار المبكر للوحات النموعدل

في حين أن عقار تاموكسيفين أظهر أنه يعادي تصرفات الأستروجين في الأنسجة مثل الثدي ، إلا أن آثاره في الأنسجة الأخرى مثل العظام لم يتم توثيقها بشكل كامل. وقد أجريت دراسات على الفئران تظهر أن عقار تاموكسيفين يحاكي تأثيرات الاستروجين على استقلاب العظام ونمو الهيكل العظمي. مما يزيد من إمكانية اندماج العظام قبل النضج. سيكون هذا التأثير أقل قلقاً لدى البالغين الذين توقفوا عن النمو.[36]

التفاعلات الدوائيةعدل

المرضى الذين يعانون من أشكال مختلفة من الجين CYP2D6  قد لا يحصلون على الفائدة الكاملة من عقار تاموكسيفين بسبب الأيض البطيء لعقار دواء التاموكسيفين إلى نواتج الأيض النشطة.[37][38] في 18 أكتوبر 2006 ، أوصت اللجنة الفرعية للصيدلة الإكلينيكية بإعادة تسمية عقار تاموكسيفين ليشمل معلومات حول هذا الجين في ملحق الحزمة.[39] تغيرات معينة في CYP2D6 في مرضى سرطان الثدي تؤدي إلى نتائج سريرية أسوأ لعلاج تاموكسيفين.[40] لذلك فإن التنميط الجيني لديه القدرة على تحديد النساء اللواتي لديهن هذه النمطيات من CYP2D6 والذين يرتبط معهم استخدام عقار تاموكسيفين بنتائج سيئة.

تشير الدراسات الحديثة إلى أن تناول مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) مضادات الاكتئاب باروكسيتين (باكسيل)، الفلوكستين (بروزاك) ، وسيرترالين (زولوفت) يمكن أن تقلل من فعالية تاموكسيفين ، حيث تتنافس هذه الأدوية على انزيم CYP2D6 الذي هو مطلوب لاستقلاب التاموكسيفين في أشكاله النشطة.[41] وجدت دراسة أمريكية قدمت في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية للأورام السريرية في عام 2009 أنه بعد عامين ، كان لدى 7.5٪ من النساء اللواتي تناولن عقار تاموكسيفين تكرارت أصابتهم بسرطان الثدي ، مقارنة بـ 16٪ ممن تناولوا إما باروكستين أو فلوكستين أو سيرترالين ، و التي تعتبر من أقوى الأدوية المثبطة لانزيم CYP2D6. هذا الفرق يترجم إلى زيادة بنسبة 120 ٪ في خطر تكرار سرطان الثدي. المرضى الذين يتناولون SSRIs ؛ سيليكسيرام (سيتالوبرام) (بالانجليزية: Celexa) citalopram)) ، ليكسابرو (اسكوليرام) (بالانجليزية: Lexapro) escitalopram))، و لوفوكس (فلوفوكسيامين) (بالانجليزية:Luvox) fluvoxamine ) ، لم يكن لديهم خطر متزايد من تكرار ، وذلك بسبب افتقارهم إلى التمثيل الغذائي التنافسي لإنزيم CYP2D6.[42] أظهرت دراسة حديثة تأثيرًا أكثر وضوحًا وأقوى من الباروكستين في التسبب في أسوأ النتائج. المرضى الذين عولجوا بكل من الباروكستين والـ "تاموكسيفين" لديهم زيادة في خطر الوفاة بنسبة 67٪ من سرطان الثدي ، من 24٪ إلى 91٪ ، اعتمادًا على مدة التناول المتزامن.[43]

أظهرت الأبحاث الحديثة أن 7-10٪ من النساء المصابات بسرطان الثدي قد لا يحصلن على الاستفادة الطبية الكاملة من تناول عقار تاموكسيفين بسبب تركيبتهم الجينية. يمكن لاختبار الحمض النووي للأدوية فحص اختلافات الحمض النووي في CYP2D6 ومسارات معالجة الأدوية الهامة الأخرى.يتم استقلاب أكثر من 20 ٪ من جميع الأدوية المستخدمة سريريا من قبل CYP2D6 ومعرفة حالة CYP2D6 للشخص يمكن أن يساعد الطبيب في اختيار الأدوية له في المستقبل. يمكن أيضًا استخدام الواصمات الحيوية الجزيئية الأخرى لاختيار المرضى المناسبين الذين من المرجح أن يستفيدوا من عقار تاموكسيفين.[44]

النشاط الدوائيعدل

تاموكسفين عبارة عن دواء أولي، لديه ألفة  ضئيلة نسبيا للبروتين المستهدف، مستقبل هرمون الاستروجين(ER). يتم استقلاب (metabolized) التاموكسفين في الكبد عن طريق ايزوفورمان للسيتوكروم P450 وهما سيتوكروم 2D6 وسيتكروم 3A4 إلى الشكل الفعال من الدواء مثل 4-hydroxytamoxifen 4-OHT (أفيموكسفين) (بالإنجليزية:Afimoxifene) و  N-desmethyl-4-hydroxytamoxifen( اندوكسفين)[45](بالإنجليزية:endoxifen) واللذان لديهما ألفة لمستقبل هرمون الاستروجين(ER) تفوق التاموكسفين ب 30-100 مرة.[46] هذه الاشكال الفعالة من الدواء تتنافس مع هرمون الاستروجين للارتباط بمستقبل هرمون الاستروجين في الجسم. يتصرف الاندوكسفين كعامل مضاد لمستقبل هرمون الاستروجين(ER) في أنسجة الثدي وعليه فإنه يتم تثبيط الجينات المستجيبة للإستروجين .[47] لدى التاموكسفين 7% و6% من الألفة التي يمتلكها الإستراديول لمستقبلات هرمون الاستروجين  من نوع ألفا (بالإنجليزية: Estrogen receptor alpha) وبيتا (بالإنجليزية: Estrogen receptor bet)، على التوالي، بينما لدى الأفيموكسيفين 178% و 338% من الألفة التي يمتلكها الاستراديول لمستقبلات هرمون الاستروجين نوع ألفا وبيتا .[48]

الأفيموكسيفين أو 4-OHT يرتبط بمستقبل هرمون الاستروجين (ER)، ويعمل المركب المعقد تاموكسفين/مستقبل الاستروجين، يعمل على تشغيل بروتينات أخرى تعرف بكابحات أو مثبطات عملية التعبيير الجيني(بالإنجليزية:Corepressor)  وبعدها يرتبط بال DNA ليعيد تنظيم عملية البناء البروتيني (Gene expression). بعض هذه البروتينات تضم مثبطات عملية التعبير الجيني للمستقبلات النووية 1(بالإنجليزية:Nuclear receptor co-repressor 1) ومثبطات عملية التعبير الجيني للمستقبلات النووية2 (بالإنجليزية:Nuclear receptor co-repressor 2) .[49]  وظيفة التاموكسيفين يمكن تنظيمها باستخدام عدة عوامل مختلفة  منها عوامل النمو (Growth factors).[50]  يحتاج التاموكسفين الى  تثبيط بروتينات عوامل النمو مثل مستقبلات تايوسين-بروتين الكاينيز erbB-2 (بالإنجليزية:Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2) [51] لأن المستويات العالية من ErbB2 قد أظهرت حدوث سرطان مقاوم للتاموكسفين.[52] و يظهر أن التاموكسفين يحتاج إلى بروتين جين مربع الإقتران2 (بالإنجليزية:Paired box gene 2) ليعطي تأثيرا كاملا ضد السرطان.[51][53] في وجود مستويات عالية من التعبيير الجيني للبروتين PAX2 فإن المركب المعقد تاموكسفين/مستقبل الإستروجين (tamoxifen/ER complex) يكون قادرا على كبح التعبير الجيني لبروتين ERBB2. في المقابل, عندما تزيد مستويات التعبير الجيني لمنشط مالمستقبلات النووية(بالإنجليزية:Nuclear receptor coactivator 3) عن مستوى البروتين PAX2, فإن المركب المعقد تاموكسفين/مستقبل الإستروجين (tamoxifen/ER complex) واستجابة للمؤثر يعمل على زيادة مستويات التعبيير الجيني للبروتين ERBB2 وبالتالي يعمل على تنشيط نمو الخلايا السرطانية في الثدي.[51][54]

 
توضيح لطريقة عمل مضاد الإستروجين (التاموكسفين) مع مستقبل الإستروجين مقابل عمل الإستروجين مع مستقبله

يرتبط الأفيموكسين بمستقبل هرمون الاستروجين بشكل تنافسي في الخلايا السرطانية وفي الأنسجة المستهدفة الأخرى منتجا مركبا معقدا نوويا يقلل من تصنيع الحمض النووي وبالتالي يقلل من تأثير الاستروجينن، هذا المركب الغير ستيرويدي  والذي له خصائص مضادة للاستروجين  يتنافس مع الاستروجين على الارتباط مع مواقع الربط على المستقبل في خلايا انسجة الثدي وفي انسجة أخرى. التاموكسيفين يبقي الخلية في مرحلة السكون أو الراحة G0 ومرحلة النمو الأول G1 في دورة حياة الخلية. يعتبر التاموكسيفين مثبطا لنمو الخلية لا قاتلا للخلية وذلك لأنه يمنع الخلايا المهيئة لتكون خلايا سرطانية من الانقسام ولكنه لا يقتلها.

فيما يخص بنشاط التاموكسيفين فان الدراسات والأبحاث العلمية معقدة ومتضاربة، كما يجب أخذ الحيطو والحذر في تحديد ما اذا كان التاموكسفين او الأفيموكسين مستخدما و خاصة في الفحوصات المخبرية.

نوراندوكسفين ( بالإنجليزية:norendoxifen) أو N,N-Didesmethyl-4-hydroxytamoxifen وهو ناتج ايضي(بالإنجليزية:Active metabolite) نشط اخر للتاموكسيفين وجد انه يتصرف ك مثبط قوي وتنافسي للأروماتيز (بالإنجليزية: aromatase inhibitor) (تركيز المادة الموافق للتثبيط النصفي:90 نانو مولار) وقد يدخل أيضا في نشاطه المضاد للاستروجين.[55]

التاريخعدل

في أواخر الخمسينات من القرن الماضي، كانت شركات الأدوية تقوم بدراسات على صنف مكتشف حديثًا من المركبات المضادة للاستروجين على أمل تطوير حبوب منع الحمل في الصباح التالي للجماع كان آرثر إل والبول متخصصًا في طب الغدد الصماء قاد فريقًا من هذا القبيل في مختبرات أبحاث ألدرلي بارك (بالإنجليزية: Alderley Park) في شركة امبريال للصناعات الكيميائية (بالإنجليزية:Imperial Chemical Industries).[56]

[62] في عام 1966 قامت دورا ريتشاردسون بتصنيع التاموكسفين لأول مرة والذي كان يعرف حينها ب ICI-46,474 .[57] قام والبول وزملاؤه بتقديم براءة اختراع لهذا المركب عام 1962، ولكن تم رفضها مرارا وتكرارا في الولايات المتحدة حتى ثمانينيات القرن العشرين.[58] في نهاية المطاف ، حصل تاموكسيفين على موافقة للتسويق كمعالج للخصوبة، ولكن هذه المركبات لم تثبت فعاليتها في منع الحمل . كان الرابط ما بين الاستروجين وسرطان الثدي معروفا لعدة سنوات، ولكن علاجات السرطان لم تكن أولوية الشركات في ذلك الوقت, وكانت مصالح والبول الشخصية مهمة لإبقاء المركب على قيد الحياة في مواجهة كل هذا.

التاموكسفين هو واحد من ثلاث أدوية في بروتوكول المواد المضادة لتكوين أوعية دموية جديدة (بالإنجليزية: Angiogenesis inhibitor) تم تطويره بوساطة الدكتور جودا فولكمان(Judah Folkman)، وهو باحث في مستشفى الأطفال في كلية الطب في جامعة هارفارد ببوسطن. وجد فولكمان في السبعينيات أن تكون أوعية دموية جديدة (angiogenesis) يلعب دورا مهما وأساسيا في تطور السرطان. ومنذ اكتشافه تطور مجال جديد تماما لأبحاث السرطان. بدأت التجارب السريرية على مثبطات تكون الأوعية الدموية الجديدة(بالإنجليزية:Angiogenesis inhibitor) منذ عام 1992 باستخدام العديد من العقاقير المختلفة. طور باحثو هارفارد بروتوكولًا محددًا لكلب صيد أشقر من نوع روتريفر(golden retriever) اسموه نيفي والذي كان خاليًا من السرطان بعد تلقيه الكوكتيل الموصوف المكون من  سيليكوكسيب، ودوكسيسايكلين، والتاموكسفين- أصبح العلاج فيما بعد يعرف باسم بروتوكول نيفي.[59] وعلاوة على ذلك، فقد تبين أن عقار تاموكسيفين له تأثيرات مضادة لتكوين الأوعية الدموية الجديدة في نماذج حيوانية من السرطان والتي تبين بأنها وعلى الاقل جزئيا  لا تعتمد على خصائص التاموكسفين المتعلقة بكونه مضادا لمستقبل هرمون الاستروجين.[60]

إن أول دراسة سريرية تمت في مستشفى كريستي (بالإنجليزية:Christie NHS Foundation Trust) عام 1971, قد أظهرت تقدما مرضيا في المراحل المتقدمة لسرطان الثدي،[61] ولكن مع ذلك ، اقترب برنامج امبريال للصناعات الكيميائية لتطوير العقارالى الإنتهاء عندما تمت مراجعته في عام 1972. دراسة سريرية ثانية قد أجراها هارولد وارد [62] في مستشفى الملكة البزابيث في برمنغهام  قد عززت تطورا اضافيا لعقار التاموكسفين. دراسة وارد أظهرت استجابة أكثر دقة للتراكيز العالية للعقار. كما ساعد والبول في اقناع الشركة على تسويق عقار التاموكسفين للمراحل المتأخرة من سرطان الثدي في العام 1973. كما كان له دور فعالا في تمويل كريج جوردن (V. Craig Jordan) للعمل على عقار التاموكسفين. في العام 1972، تخلى قسم المستحضرات الصيدلانية في شركة امبريال عن تطوير العقار لأسباب مالية. تحول العقار بعد ذلك من أحد موانع الحمل الفاشلة ليصبح التاموكسفين المعيار الذهبي لعلاج سرطان الثدي و الدواء الرائد للعلاج الكيميائي للنساء المحتمل تعرضهن لسرطان الثدي .[63][64] تتحدث هذه المقالة عن كتابين الأول : عمل الاستروجين , انتقائية مستقبلات الاستروجين و صحة المرأة (مطبعة الكلية الامبراطورية) و كتاب التاموكسفين العلاج الرائد في علاج سرطان الثدي( سبرنجر 2013).

شهد عام 1980 نشر أول تجربة لإثبات أن عقار تاموكسيفين الذي تم إعطاؤه بالإضافة إلى العلاج الكيميائي أدى إلى تحسين حياة المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي في مراحله المبكرة.[65] في المراحل المتأخرة من المرض ، يعد التاموكسفين فعالا على مرضى ER+ ( المرضى من هذا النوع تكون خلاياهم السرطانية تمتلك مستقبل هرمون الاستروجين وتحتاج هذا الهرمون لكي تنمو، لذلك إذا ما زودناها بمادة تمنع ارتباط الاستروجين بمستقبله فإن الخلايا السرطانية لا تكمل نموها أو تموت)، ولكن التجارب المبكرة لم تختر مرضى ER+، وبحلول منتصف الثمانينات من القرن العشرين، لم تكن صورة التجارب السريرية تُظهر ميزة كبيرة للـ تاموكسيفين.[66] و بالرغم من ذلك كان للتاموكسفين عددا من الأعراض الجانبية متوسطة الحدة وعدد من التجارب الكبيرة استمرت على العقار.

النشاط الدوائي لمستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) كان قد تم اكتشافه وتعريفه وفك لغزه في الثمانينيات من القرن العشرين.[67] استراتيجية سريرية تم وصفها  [68] والتي أدت إلى اكتشاف مستقبلات هرمون الاستروجين الانتقائية (SERMs) على أنها مجموعة من الأدوية متعددة الوظائف التي تهدف علاج العديد من الحالات التي من الممكن ان تصيب النساء بعد سن اليأس بالإضافة إلى الوقاية منها، مثل هشاشة العظام أو سرطان الثدي. هذه القصة قيلت في كتاب "عمل الاستروجين، انتقائية مستقبلات الاستروجين وصحة المرأة" مطبعة الكلية الإمبراطورية، سنغافورة.

لم يحدث حتى عام 1998 أن التحليل التلوي للمجموعة التعاونية لمكافحة سرطان الثدي المبكرة في أوكسفورد  قد أظهرو بشكل قاطع أن التاموكسيفين أنقذ أرواح المرضى المصابين بسرطان الثدي في مراحله المبكرة.[69]

المجتمع والثقافةعدل

إقتصادياعدل

وبلغت مبيعات تاموكسيفين العالمية في عام 2001 ما مقداره 1.024 مليون دولار، [70] منذ انتهاء صلاحية براءة الاختراع عام 2002، أصبح الدواء متوفرا في جميع أنحاء العالم كدواء مكافئ. منذ عام 2004، اعتبر التاموكسفين العقار الهرموني الأكثر مبيعا لعلاج مرض سرطان الثدي.

في مجال الأبحاثعدل

يستخدم التاموكسفين كأداة بحث لتحفيز التعبير للجينات الخاصة بالأنسجة في العديد من البنيات للتعبير الجيني المشروط في الحيوانات المعدلة جينيا بما في ذلك  تقنية اعادة تركيب الCre-Lox(بالإنجليزية:Cre-Lox recombination).[71]

الدراق الإلتهابي الليفيعدل

تم اقتراح اضافة التاموكسفين ك جزء من خطة علاج مرض الدُّرَاق الالْتِهاَبِيّ اللِّيفِيّ.[72]

إكتئاب ثنائي القطبعدل

وقد تبين أن التاموكسيفين فعال في علاج نوبات الهوس في المرضى الذين يعانون من اضطراب ثنائي القطب عن طريق حجب بروتين كينازنوع سي (PKC ) ، وهو إنزيم ينظم نشاط الخلايا العصبية في الدماغ. يعتقد الباحثون أن PKC نشط بشكل مفرط خلال نوبات الهوس لمرضى اكتئاب ثنائي القطب.[73][74]

متلازمة ماكيون أولبرايتعدل

في متلازمة ماكيون أولبرايت، تم استخدام التاموكسفين لعلاج البلوغ المبكر والآثار الناجمة عن ذلك. وقد لوحظ أن التاموكسفين يعمل على إبطاء النمو السريع للعظام الناتج عن الافراز المفرط لهرمون الاستروجين وتغيير الطول المتوقع للبلوغ.  [75] نفس الـاثيرات قد لوحظت عند الفتيان الصغار البالغين.[76]

ومع ذلك، فقد أظهرت دراسة واحدة أجريت خارج خلايا الجسم الحي في عام 2007 ودراسة اخرى داخل خلايا الجسم الحي في عام 2008 أن عقار تاموكسيفين يحفز الخلايا الغضروفية في صفيحة النمو إلى الموت المبرمج (انتحار خلوي)، ويقلل من مستويات عامل النمو الشبيه بالإنسولين1 في المصل ويسبب تأخرًا دائمًا في نمو عظم الكعبري القشري الطولي والقشري لدى ذكور الجرذان، ما دفع الباحثين إلى القلق من اعطاء التاموكسيفين للأفراد في مرحلة النمو.[77]

المصادرعدل

  1. ^ "NCI Drug Dictionary". مؤرشف من الأصل في 24 يناير 2018. اطلع عليه بتاريخ 28 نوفمبر 2015. 
  2. ^ "Tamoxifen". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2019. 
  3. ^ معرف بوب كيم: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2733526 — تاريخ الاطلاع: 19 نوفمبر 2016 — العنوان : tamoxifen — الرخصة: محتوى حر
  4. أ ب "Tamoxifen Citrate". National Cancer Institute (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2019. اطلع عليه بتاريخ 05 مايو 2018. 
  5. أ ب ت ث ج ح خ د "Tamoxifen Citrate Monograph for Professionals - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 12 مايو 2019. اطلع عليه بتاريخ 05 مايو 2018. 
  6. أ ب "List of Selective estrogen receptor modulators - Drugs.com". Drugs.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 11 سبتمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 05 مايو 2018. 
  7. ^ Cano، Antonio؛ Alsina، Joacquim Calaf i؛ Duenas-Diez، Jose Luis (2006-09-22). Selective Estrogen Receptor Modulators: A New Brand of Multitarget Drugs (باللغة الإنجليزية). Springer Science & Business Media. ISBN 9783540347422. 
  8. ^ "Single Drug Information | International Medical Products Price Guide". mshpriceguide.org (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 29 مارس 2019. اطلع عليه بتاريخ 05 مايو 2018. 
  9. ^ Jordan، V. C. (October 1993). "Fourteenth Gaddum Memorial Lecture. A current view of tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer.". British Journal of Pharmacology. 110 (2): 507–517. ISSN 0007-1188. PMID 8242225. 
  10. ^ "Tamoxifen Information". 2007-06-19. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  11. ^ Burstein، Harold J.؛ Temin، Sarah؛ Anderson، Holly؛ Buchholz، Thomas A.؛ Davidson، Nancy E.؛ Gelmon، Karen E.؛ Giordano، Sharon H.؛ Hudis، Clifford A.؛ Rowden، Diana (2014-07-20). "Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Focused Update". Journal of Clinical Oncology. 32 (21): 2255–2269. ISSN 0732-183X. PMID 24868023. doi:10.1200/JCO.2013.54.2258. 
  12. ^ "Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) Trial - National Cancer Institute". 2007-07-04. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  13. ^ "Dr. Susan Love Research Foundation | Study Finds New Use for Raloxifene: Reducing Breast Cancer in High-Risk Postmenopausal Women". 2009-08-02. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  14. أ ب Steiner، Anne Z.؛ Terplan، Mishka؛ Paulson، Richard J. (2005-04-21). "Comparison of tamoxifen and clomiphene citrate for ovulation induction: a meta-analysis". Human Reproduction (باللغة الإنجليزية). 20 (6): 1511–1515. ISSN 1460-2350. doi:10.1093/humrep/deh840. 
  15. ^ Chua، M. E.؛ Escusa، K. G.؛ Luna، S.؛ Tapia، L. C.؛ Dofitas، B.؛ Morales، M. (2013-08-22). "Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis". Andrology (باللغة الإنجليزية). 1 (5): 749–757. ISSN 2047-2919. doi:10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x. 
  16. ^ "Medscape Log In". www.medscape.org. مؤرشف من الأصل في 7 أكتوبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  17. ^ van Bommel، Eric F.H.؛ Hendriksz، Tadek R.؛ Huiskes، Antonius W.L.C.؛ Zeegers، Antoine G.M. (2006-01-17). "Brief Communication: Tamoxifen Therapy for Nonmalignant Retroperitoneal Fibrosis". Annals of Internal Medicine (باللغة الإنجليزية). 144 (2): 101. ISSN 0003-4819. doi:10.7326/0003-4819-144-2-200601170-00007. 
  18. ^ Akram، Salma؛ Pardi، Darrell S.؛ Schaffner، John A.؛ Smyrk، Thomas C. (2007-05). "Sclerosing Mesenteritis: Clinical Features, Treatment, and Outcome in Ninety-Two Patients". Clinical Gastroenterology and Hepatology. 5 (5): 589–596. ISSN 1542-3565. doi:10.1016/j.cgh.2007.02.032. 
  19. ^ "Medications Effective in Reducing Risk of Breast Cancer But Increase Risk of Adverse Effects | OncoGenetics.Org". 2009-09-24. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  20. ^ Krum، Susan A؛ Miranda-Carboni، Gustavo A؛ Hauschka، Peter V؛ Carroll، Jason S؛ Lane، Timothy F؛ Freedman، Leonard P؛ Brown، Myles (2008-02-06). "Estrogen protects bone by inducing Fas ligand in osteoblasts to regulate osteoclast survival". The EMBO Journal. 27 (3): 535–545. ISSN 0261-4189. PMID 18219273. doi:10.1038/sj.emboj.7601984. 
  21. ^ Nakamura، Takashi؛ Imai، Yuuki؛ Matsumoto، Takahiro؛ Sato، Shingo؛ Takeuchi، Kazusane؛ Igarashi، Katsuhide؛ Harada، Yoshifumi؛ Azuma، Yoshiaki؛ Krust، Andree (2007-09). "Estrogen Prevents Bone Loss via Estrogen Receptor α and Induction of Fas Ligand in Osteoclasts". Cell. 130 (5): 811–823. ISSN 0092-8674. doi:10.1016/j.cell.2007.07.025. 
  22. ^ Mincey، Betty A.؛ Moraghan، Thomas J.؛ Perez، Edith A. (2000-08). "Prevention and Treatment of Osteoporosis in Women With Breast Cancer". Mayo Clinic Proceedings. 75 (8): 821–829. ISSN 0025-6196. doi:10.4065/75.8.821. 
  23. ^ Vehmanen، Leena؛ Elomaa، Inkeri؛ Blomqvist، Carl؛ Saarto، Tiina (2006-02-01). "Tamoxifen Treatment After Adjuvant Chemotherapy Has Opposite Effects on Bone Mineral Density in Premenopausal Patients Depending on Menstrual Status". Journal of Clinical Oncology. 24 (4): 675–680. ISSN 0732-183X. doi:10.1200/JCO.2005.02.3515. 
  24. ^ Gallo، M. A.؛ Kaufman، D. (February 1997). "Antagonistic and agonistic effects of tamoxifen: significance in human cancer". Seminars in Oncology. 24 (1 Suppl 1): S1–71–S1–80. ISSN 0093-7754. PMID 9045319. 
  25. ^ Grilli، Sandro (2006). "Tamoxifen (TAM): the dispute goes on". Annali dell'Istituto Superiore Di Sanita. 42 (2): 170–173. ISSN 0021-2571. PMID 17033137. 
  26. ^ "Tamoxifen for Breast Cancer & Side Effects | Health and Life". healthlifeandstuff.com (باللغة الإنجليزية). مؤرشف من الأصل في 3 مارس 2016. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  27. أ ب ت Esteva، F.J.؛ Hortobagyi، G.N. (2006-06). "Comparative assessment of lipid effects of endocrine therapy for breast cancer: Implications for cardiovascular disease prevention in postmenopausal women". The Breast. 15 (3): 301–312. ISSN 0960-9776. doi:10.1016/j.breast.2005.08.033. 
  28. ^ "Tamoxifen - an overview | ScienceDirect Topics". www.sciencedirect.com (باللغة الإنجليزية). اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  29. ^ Harvey، Harold A.؛ Kimura، Morihiko؛ Hajba، Alajos (2006-04). "Toremifene: An evaluation of its safety profile". The Breast. 15 (2): 142–157. ISSN 0960-9776. doi:10.1016/j.breast.2005.09.007. 
  30. ^ Harvey، Harold A.؛ Kimura، Morihiko؛ Hajba، Alajos (2006-04). "Toremifene: An evaluation of its safety profile". The Breast. 15 (2): 142–157. ISSN 0960-9776. doi:10.1016/j.breast.2005.09.007. 
  31. ^ Paganini-Hill، Annlia؛ Clark، Linda J. (2000-11-01). "Preliminary Assessment of Cognitive Function in Breast Cancer Patients Treated with Tamoxifen". Breast Cancer Research and Treatment (باللغة الإنجليزية). 64 (2): 165–176. ISSN 0167-6806. doi:10.1023/A:1006426132338. 
  32. ^ Eberling، Jamie L؛ Wu، Christine؛ Tong-Turnbeaugh، Regina؛ Jagust، William J (2004-01). "Estrogen- and tamoxifen-associated effects on brain structure and function". NeuroImage. 21 (1): 364–371. ISSN 1053-8119. doi:10.1016/j.neuroimage.2003.08.037. 
  33. ^ Bender، Catherine M.؛ Sereika، Susan M.؛ Brufsky، Adam M.؛ Ryan، Christopher M.؛ Vogel، Victor G.؛ Rastogi، Priya؛ Cohen، Susan M.؛ Casillo، Frances E.؛ Berga، Sarah L. (2007). "Memory impairments with adjuvant anastrozole versus tamoxifen in women with early-stage breast cancer". Menopause (New York, N.Y.). 14 (6): 995–998. ISSN 1072-3714. PMID 17898668. doi:10.1097/gme.0b013e318148b28b. 
  34. ^ Mortimer، Joanne E.؛ Boucher، Leslie؛ Baty، Jack؛ Knapp، Diana L.؛ Ryan، Elizabeth؛ Rowland، Julia H. (1999-05-01). "Effect of Tamoxifen on Sexual Functioning in Patients With Breast Cancer". Journal of Clinical Oncology. 17 (5): 1488–1488. ISSN 0732-183X. doi:10.1200/JCO.1999.17.5.1488. 
  35. ^ Cella، David؛ Fallowfield، Lesley؛ Barker، Peter؛ Cuzick، Jack؛ Locker، Gershon؛ Howell، Anthony؛ Group، On behalf of the ATAC Trialistsȁ9 (2006-12-01). "Quality of Life of Postmenopausal Women in the ATAC ("Arimidex", Tamoxifen, Alone or in Combination) Trial after Completion of 5 years' Adjuvant Treatment for Early Breast Cancer". Breast Cancer Research and Treatment (باللغة الإنجليزية). 100 (3): 273–284. ISSN 0167-6806. doi:10.1007/s10549-006-9260-6. 
  36. ^ Karimian، Elham؛ Chagin، Andrei S؛ Gjerde، Jennifer؛ Heino، Terhi؛ Lien، Ernst A؛ Ohlsson، Claes؛ Sävendahl، Lars (2008-03-17). "Tamoxifen Impairs Both Longitudinal and Cortical Bone Growth in Young Male Rats". Journal of Bone and Mineral Research (باللغة الإنجليزية). 23 (8): 1267–1277. ISSN 0884-0431. doi:10.1359/jbmr.080319. 
  37. ^ Goetz، Matthew P.؛ Rae، James M.؛ Suman، Vera J.؛ Safgren، Stephanie L.؛ Ames، Matthew M.؛ Visscher، Daniel W.؛ Reynolds، Carol؛ Couch، Fergus J.؛ Lingle، Wilma L. (2005-12-20). "Pharmacogenetics of Tamoxifen Biotransformation Is Associated With Clinical Outcomes of Efficacy and Hot Flashes". Journal of Clinical Oncology. 23 (36): 9312–9318. ISSN 0732-183X. doi:10.1200/JCO.2005.03.3266. 
  38. ^ Beverage، Jacob N.؛ Sissung، Tristan M.؛ Sion، Amy M.؛ Danesi، Romano؛ Figg، William D. (2007-09). "CYP2D6 polymorphisms and the impact on tamoxifen therapy". Journal of Pharmaceutical Sciences. 96 (9): 2224–2231. ISSN 0022-3549. doi:10.1002/jps.20892. 
  39. ^ "DNA Direct Talk » Blog Archive » Genetic Test for Response to Tamoxifen". 2007-03-11. اطلع عليه بتاريخ 06 مايو 2018. 
  40. ^ Schroth، Werner (2009-10-07). "Association Between CYP2D6 Polymorphisms and Outcomes Among Women With Early Stage Breast Cancer Treated With Tamoxifen". JAMA (باللغة الإنجليزية). 302 (13): 1429. ISSN 0098-7484. PMID 19809024. doi:10.1001/jama.2009.1420. 
  41. ^ Jin، Y.؛ Desta، Z.؛ Stearns، V.؛ Ward، B.؛ Ho، H.؛ Lee، K.-H.؛ Skaar، T.؛ Storniolo، A. M.؛ Li، L. (2005-01-04). "CYP2D6 Genotype, Antidepressant Use, and Tamoxifen Metabolism During Adjuvant Breast Cancer Treatment". JNCI Journal of the National Cancer Institute (باللغة الإنجليزية). 97 (1): 30–39. ISSN 0027-8874. doi:10.1093/jnci/dji005. 
  42. ^ "Cancer Updates, Research & Education | Cure Today". www.curetoday.com. مؤرشف من الأصل في 3 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 21 مايو 2018. 
  43. ^ Kelly، Catherine M؛ Juurlink، David N؛ Gomes، Tara؛ Duong-Hua، Minh؛ Pritchard، Kathleen I؛ Austin، Peter C؛ Paszat، Lawrence F (2010-02-08). "Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study". The BMJ. 340. ISSN 0959-8138. PMID 20142325. doi:10.1136/bmj.c693. 
  44. ^ Criscitiello، Carmen؛ Fumagalli، Debora؛ Saini، Kamal S؛ Loi، Sherene (2010-12-17). "Tamoxifen in early-stage estrogen receptor-positive breast cancer: overview of clinical use and molecular biomarkers for patient selection". OncoTargets and therapy. 4: 1–11. ISSN 1178-6930. PMID 21552410. doi:10.2147/OTT.S10155. 
  45. ^ Desta، Zeruesenay؛ Ward، Bryan A.؛ Soukhova، Nadia V.؛ Flockhart، David A. (September 2004). "Comprehensive evaluation of tamoxifen sequential biotransformation by the human cytochrome P450 system in vitro: prominent roles for CYP3A and CYP2D6". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 310 (3): 1062–1075. ISSN 0022-3565. PMID 15159443. doi:10.1124/jpet.104.065607. 
  46. ^ Ahmad، A.؛ Shahabuddin، S.؛ Sheikh، S.؛ Kale، P.؛ Krishnappa، M.؛ Rane، R. C.؛ Ahmad، I. (December 2010). "Endoxifen, a new cornerstone of breast cancer therapy: demonstration of safety, tolerability, and systemic bioavailability in healthy human subjects". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 88 (6): 814–817. ISSN 1532-6535. PMID 20981001. doi:10.1038/clpt.2010.196. 
  47. ^ Wang، Dong-Yu؛ Fulthorpe، Roberta؛ Liss، Steven N.؛ Edwards، Elizabeth A. (February 2004). "Identification of estrogen-responsive genes by complementary deoxyribonucleic acid microarray and characterization of a novel early estrogen-induced gene: EEIG1". Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.). 18 (2): 402–411. ISSN 0888-8809. PMID 14605097. doi:10.1210/me.2003-0202. 
  48. ^ Kuhl، H. (August 2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration". Climacteric: The Journal of the International Menopause Society. 8 Suppl 1: 3–63. ISSN 1369-7137. PMID 16112947. doi:10.1080/13697130500148875. 
  49. ^ Shang، Y.؛ Hu، X.؛ DiRenzo، J.؛ Lazar، M. A.؛ Brown، M. (2000-12-08). "Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor-regulated transcription". Cell. 103 (6): 843–852. ISSN 0092-8674. PMID 11136970. 
  50. ^ Massarweh، Suleiman؛ Osborne، C. Kent؛ Creighton، Chad J.؛ Qin، Lanfang؛ Tsimelzon، Anna؛ Huang، Shixia؛ Weiss، Heidi؛ Rimawi، Mothaffar؛ Schiff، Rachel (2008-02-01). "Tamoxifen resistance in breast tumors is driven by growth factor receptor signaling with repression of classic estrogen receptor genomic function". Cancer Research. 68 (3): 826–833. ISSN 1538-7445. PMID 18245484. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2707. 
  51. أ ب ت Hurtado، Antoni؛ Holmes، Kelly A.؛ Geistlinger، Timothy R.؛ Hutcheson، Iain R.؛ Nicholson، Robert I.؛ Brown، Myles؛ Jiang، Jie؛ Howat، William J.؛ Ali، Simak (2008-12-04). "Regulation of ERBB2 by oestrogen receptor-PAX2 determines response to tamoxifen". Nature. 456 (7222): 663–666. ISSN 1476-4687. PMID 19005469. doi:10.1038/nature07483. 
  52. ^ Osborne، C. Kent؛ Bardou، Valerie؛ Hopp، Torsten A.؛ Chamness، Gary C.؛ Hilsenbeck، Susan G.؛ Fuqua، Suzanne A. W.؛ Wong، Jiemin؛ Allred، D. Craig؛ Clark، Gary M. (2003-03-05). "Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer". Journal of the National Cancer Institute. 95 (5): 353–361. ISSN 0027-8874. PMID 12618500. 
  53. ^ "New Mechanism Predicts Tamoxifen Response - PAX2 gene implicated in tamoxifen-induced inhibition of ERBB2/HER2-mediated tumor growth - ModernMedicine". 2011-07-14. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  54. ^ "CORDIS : News". 2009-02-20. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  55. ^ Liu، Jinzhong؛ Flockhart، Peter J.؛ Lu، Deshun؛ Lv، Wei؛ Lu، Wenjie Jessie؛ Han، Xu؛ Cushman، Mark؛ Flockhart، David A. (September 2013). "Inhibition of cytochrome p450 enzymes by the e- and z-isomers of norendoxifen". Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. 41 (9): 1715–1720. ISSN 1521-009X. PMID 23824607. doi:10.1124/dmd.113.052506. 
  56. ^ Jordan، V. Craig (January 2006). "Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer". British Journal of Pharmacology. 147 Suppl 1: S269–276. ISSN 0007-1188. PMID 16402113. doi:10.1038/sj.bjp.0706399. 
  57. ^ Walter.، Sneader, (2005). Drug discovery : a history. Hoboken, N.J.: Wiley. ISBN 0471899798. OCLC 57682419. 
  58. ^ Jordan، V. Craig (March 2003). "Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine". Nature Reviews. Drug Discovery. 2 (3): 205–213. ISSN 1474-1776. PMID 12612646. doi:10.1038/nrd1031. 
  59. ^ "USATODAY.com - Dog's tale of survival opens door in cancer research". 2008-06-28. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  60. ^ Blackwell، K. L.؛ Haroon، Z. A.؛ Shan، S.؛ Saito، W.؛ Broadwater، G.؛ Greenberg، C. S.؛ Dewhirst، M. W. (November 2000). "Tamoxifen inhibits angiogenesis in estrogen receptor-negative animal models". Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. 6 (11): 4359–4364. ISSN 1078-0432. PMID 11106254. 
  61. ^ Cole، M. P.؛ Jones، C. T.؛ Todd، I. D. (June 1971). "A new anti-oestrogenic agent in late breast cancer. An early clinical appraisal of ICI46474". British Journal of Cancer. 25 (2): 270–275. ISSN 0007-0920. PMID 5115829. 
  62. ^ Ward، H. W. (1973-01-06). "Anti-oestrogen therapy for breast cancer: a trial of tamoxifen at two dose levels". British Medical Journal. 1 (5844): 13–14. ISSN 0007-1447. PMID 4567104. 
  63. ^ "Maverick and pioneer whose work is improving odds in breast cancer fight - Features - Yorkshire Post". 2013-06-28. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  64. ^ "Maverick and pioneer whose work is improving odds in breast cancer fight - Yorkshire Post". 2016-03-09. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  65. ^ Baum، M.؛ Brinkley، D. M.؛ Dossett، J. A.؛ McPherson، K.؛ Patterson، J. S.؛ Rubens، R. D.؛ Smiddy، F. G.؛ Stoll، B. A.؛ Wilson، A. (1983-08-20). "Improved survival among patients treated with adjuvant tamoxifen after mastectomy for early breast cancer". Lancet (London, England). 2 (8347): 450. ISSN 0140-6736. PMID 6135926. 
  66. ^ Furr، B. J.؛ Jordan، V. C. (1984). "The pharmacology and clinical uses of tamoxifen". Pharmacology & Therapeutics. 25 (2): 127–205. ISSN 0163-7258. PMID 6438654. 
  67. ^ Jordan، V. C. (2001-08-01). "Selective estrogen receptor modulation: a personal perspective". Cancer Research. 61 (15): 5683–5687. ISSN 0008-5472. PMID 11479197. 
  68. ^ Lerner، L. J.؛ Jordan، V. C. (1990-07-15). "Development of antiestrogens and their use in breast cancer: eighth Cain memorial award lecture". Cancer Research. 50 (14): 4177–4189. ISSN 0008-5472. PMID 2194650. 
  69. ^ "Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group". Lancet (London, England). 351 (9114): 1451–1467. 1998-05-16. ISSN 0140-6736. PMID 9605801. 
  70. ^ "Cancer the generic impact". 2008-05-16. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  71. ^ Feil، R.؛ Brocard، J.؛ Mascrez، B.؛ LeMeur، M.؛ Metzger، D.؛ Chambon، P. (1996-10-01). "Ligand-activated site-specific recombination in mice". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (20): 10887–10890. ISSN 0027-8424. PMID 8855277. 
  72. ^ Dabelic، Nina؛ Jukic، Tomislav؛ Labar، Zeljka؛ Novosel، Suncica A.؛ Matesa، Neven؛ Kusic، Zvonko (April 2003). "Riedel's thyroiditis treated with tamoxifen". Croatian Medical Journal. 44 (2): 239–241. ISSN 0353-9504. PMID 12698518. 
  73. ^ "NIMH · Science News from 2007 · Manic Phase of Bipolar Disorder Benefits from Breast Cancer Medication". 2007-10-13. اطلع عليه بتاريخ 08 مايو 2018. 
  74. ^ Yildiz، Ayşegül؛ Guleryuz، Sebnem؛ Ankerst، Donna Pauler؛ Ongür، Dost؛ Renshaw، Perry F. (March 2008). "Protein kinase C inhibition in the treatment of mania: a double-blind, placebo-controlled trial of tamoxifen". Archives of General Psychiatry. 65 (3): 255–263. ISSN 1538-3636. PMID 18316672. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2007.43. 
  75. ^ Eugster، E. A.؛ Shankar، R.؛ Feezle، L. K.؛ Pescovitz، O. H. (September 1999). "Tamoxifen treatment of progressive precocious puberty in a patient with McCune-Albright syndrome". Journal of pediatric endocrinology & metabolism: JPEM. 12 (5): 681–686. ISSN 0334-018X. PMID 10703542. 
  76. ^ Kreher، Nerissa C.؛ Eugster، Erica A.؛ Shankar، R. Ravi (December 2005). "The use of tamoxifen to improve height potential in short pubertal boys". Pediatrics. 116 (6): 1513–1515. ISSN 1098-4275. PMID 16322179. doi:10.1542/peds.2005-0577. 
  77. ^ Chagin، Andrei S.؛ Karimian، Elham؛ Zaman، Farasat؛ Takigawa، Masaharu؛ Chrysis، Dionisios؛ Sävendahl، Lars (May 2007). "Tamoxifen induces permanent growth arrest through selective induction of apoptosis in growth plate chondrocytes in cultured rat metatarsal bones". Bone. 40 (5): 1415–1424. ISSN 8756-3282. PMID 17293177. doi:10.1016/j.bone.2006.12.066.