ويكيبيديا

مستخدم:Shorouk.G/مسودة مقال تلف التحرير

تلف الحمض النووي (بالإنجليزية: DNA damage) يختلف بشكل واضح عن مفهوم الطفرة، رغم ان كلاهما نوع من انواع الخطأ فى الحمض النووي. إن تلف الحمض النووي عبارة عن وجود خلل وتغييرفى التركيب الكيميائى

للحمض النووي ك إنكسار جزء من الحمض او فقد أحد القواعد النتيتروجينية او تغيرالتركيب الكيميائى للقاعدة نفسها، بينما الطفرة عبارة عن تغيير فى ترتيب أزواج القواعد القياسية. إن تلف الحمض النووي يسبب تغيير فى تركيب المادة الوراثية ويمنع حدوث آلية التضاعف من ان تٌؤدَىَ بشكل صحيح.[1]

كُل ُمن تلف الحمض النووي والطفرة له نتائج بيولوجية مختلفة. في حين أن معظم التلف او الضرر الحادث في الحمض النووى يمكن إخضاعهُ للإصلاح، ولكن ايضا ليس بنسبة مئة بالمئة. بينما الأجزاء التى لا يمكن إصلاحها تتراكم فى الخلايا الغير قابلة للتضاعف ك الخلايا الموجودة بالدماغ او الموجودة فى عضلات الثديات البالغة والتى تؤدى الى حدوث الشيخوخة.[2][3][4]

فى الخلاية المتضاعفة ك الخلايا المبطنة للقولون، تحدث أضرار نتيجة لتكرار الأجزاء التالفة من قبل على الشريط القياسى للحمض النووى أو أثناء إصلاح بعض الأضرار الأخرى. هذه الأخطاء يمكنها ان تؤدى الى حدوث طفرات او تغيير فى التخلق المتعاقب.[5] كل من هذين النوعين من التغييرات يمكنها التكرار والإنتقال الى اجيال الخلايا اللاحقة. هذه التغييرات يمكنها تغيير وظيفة الجين او التنظيم الخاص بتعبير الجين ومن المحتمل ان تساهم فى حدوث السرطان.

طوال دورة الخلية يوجد نقاط مراقبة مختلفة للتأكد من أن الخلية فى حالة جيدة وتتقدم الى الانقسام الميتوزى. إن نقاط المراقبة الرئيسية الثلاث هما G1/s, G2/mوعند نقطة تجميع المغزل التى تنظم التقدم فى طور الصعود فى الانقسام الخلوى.فى نقاط المراقبة G1 and G2 (طورا النمو الاول والثانى) يحدث فحص لأجزاء الحمض النووي المتضررة [6]، اما اثناء المرحلة S فان الخلية تكون اكثر عرضة لتلف الحمض النووى من اى جزء اخر خلال دورة الخلية.

إن تلف الحمض النووى يمكن ان يحدث بصورة طبيعية وايضا يمكن ان ينتج عن عوامل ومؤثرات بيئيةز تعد الاستجابة لضرر الحمض النووى اشارة حس معقدة لانه من خلالها يتم معرفة متى يحدث تلف بالحمض النووى (الدنا) وتبدا الخلية فى الاستجابة لهذا الضرر.[7]

الانواع عدل

إن تلف الحمض النووي الذى يحدث بشكل طبيعى يمكن ان ينتج عن عمليتى الأيض والتحلل المائى. فعملية الأيض تنتج مركبات تقوم بتدمير الحمض النووى مثل مجموعات الأكسيجين والنيتروجين والكاربونيل النشطة ومنتجات بيروكسيد الدهون ، وعوامل الألكلة ، وغيرها، أما عملية التحلل المائى فهى تقوم بشق وتكسير الروابط الكيمائية بالحمض النووي.[8] تنشأ أضرار الحمض النووي المؤكسدة والتى تحدث بشكل طبيعي على الاقل 10000مرة يوميا لكل خلية خلال اليوم لدى البشر و50000 مرة أو أكثر يوميا لكل خلية فى حالة الفئران.[9]

إن تدمرالحمض النووي المؤكسد يمكنه أن ينتج اكثر من 20 نوع من القواعد المتغيرة [10][11]بالإضافة الى شرائط احادية منكسرة.[12]

يمكن ان يتضرر الحمض النووي ويتلف نتيجة لعوامل بيئة أيضا مثل الأشعة الفوق بنفسجية والإشعاع النووي والمواد الكيميائية السامة. ويمكن ان تتوقف عملية التضاعف الخاصة بالحمض النووي بسبب تلفة كمان ان تكسير الشرائط القياسية الخاصة به نوع من انواع الضرر.[13]

معدل تكرار التلف عدل

وتوضح القائمة التى بالاسفل بعض من معدلات تكرار تلف الحمض النووى الذى يحدث بصورة طبيعية بسبب العمليات الخلوية الداخلية خلال اليوم .

الاضرار التاكسدية عدل

  • البشر (لكل خلية فى اليوم الواحد)
  • 10,000
  • 11,500
  • 2,800
الفئران (لكل خلية ف اليوم) عدل
  • 74,000
  • 86,000
  • 100,000

معدل حالات الثبات والإستقرار فى الحمض عدل

معدل حالات ثبات تلف الحمض النووى يعبرعن التوازن بين حدوث الضرر وإصلاح هذا الضرر. وتم التعرف على أكثر من 100 نوع من حالات تلف الحمض النووي نتيجة لعملية التاكسد ، كما يمثل 8-oxodG حوالى 5% من الحالات الثابتة لتلف الحمض النووي بالتأكسد[14]. وتشير التقديرات الى انه كان هناك حوالى 24000 حالة من الحمض النووي المؤكسد المتراكم لكل خلية في الجرذان الصغيرة و 66000 لكل خلية في الفئران الكبيرة . هذا يعكس زيادة تراكم وتلف الحمض النووي مع التقدم في السن، وهذا بدوره يزوضح دور تلف وضرر الحمض النووى وعلاقتة بالشيخوخة.

قام بعض العلماء[15] بقياس متوسك كمية مختارة من الحالة الثابتة لتلف الحمض النووى فى خلايا الثدييات. وكان اكثر سبع اضرار منتشرة تم التعرف عليها هى الموضحة بالجدل التالى.

جدول1.كميات الحالة الثابتة من أضرار الحمض النووي الذاتية المنشأ
الافات الداخلية عددها بالنسبة لكل خلية
المواقع الاساسية 30,000
الجوانين 3,000
هيدروكسى جوانين 2,400
اُوكسوإيثيل جوانين 1,500
فورمالدهيد 960
اكرولين دى اوكسى جوانين 120
مالوندالدهيد دى اوكسى جوانين 60

إصلاح التلف فى الحمض النووى عدل

فى حالة وجود تلف بالحمض النووي فإن الخلية إما تقوم بإصلاحة أو يتم تحفيذها الى الموت المبرمج لان التلف غالبا يكون فى أقصى مراحلهُ ولا يمكن إصلاحه.

أنواع إصلاح أضرار الحمض النووي عدل

يوضح هذا الجدول السبعة أنواع الرئيسية لإصلاح عيوب الحمض النووي والطرق السلمية المتعبة فى الإصلاح والآفات التى يتم اصلاحها.

الطرق الرئيسية المتبعة لإصلاح عيوب الحمض النووي
طريقة الإصلاح الضرر (التلف) الدقة مراجع
إصلاح الاستئصال القاعدى ويتم فيها إصلاح الأضرار الناتجة من الأكسدة ونزع الامين والكسور فى شرائط القواعد الأُحادية دقيقة [16][17]
ترميم استئصال النوكليوتيد اضرار ذاتية المنشأ مؤكسدة مثل السيكلوبورين ، و ثنائيات الثيمرات الناتجة عن أشعة الشمس (ثنائي سيكلوبوتين و بيريميدين (6-4) فوتريودرات ضوئية) [18][19][20]
اصلاح التهجين المتجانس ينكسر زوج الشرائط فى منتصف مرحلة -S phase or mid-G2 phase فى دورة حياة الخلية دقيقة [21]
الاطراف الغير متجانسة ينكسر زوج الشرائط الخاص بالحمض ذا كانت الخلية فى طور ال الى حد ما غير دقيقة [21]
إنضمام نهاية الأطراف ينكسر الشريط المزدوج فى حالة S phase ف دورة الخلية دائما غير دقيقة [21]
ترميم الدنا غير المتطابق عدم التطابق في الاستبدال و عدم التطابق بين الحذف و الإدراج أثناء تكرار الحمض النووي دقيقة [22]
الإنعكاس المباشر يتم عكس 6-O-methylguanine إلى جوانين من قبل MGMT ، يتم التخلص من بعض قواعد الميثيل الأخرى بواسطة AlkB دقيقة [23]
انتقال مسببات الضرر عملية تحمل ضرر الحمض النووي التي تسمح لآلات النسخ المتماثل للحامض النووي لتكرار عيوب الحمض النووي الماضية ربما يكون غير دقيق [24]

خطورة الحصول

تلف الحمض النووي وعلاقتة بالشيخوخة والسرطان عدل

إن زيادة وجود تلف فى الحمض النووي الذي يحدث طبيعيا وبصورة متكررة نتيجة لقصور وراثية وخلل فى جينات إصلاح عيوب الحمض يؤدى الى الشيخوخة المبكرة ويزيد نسبة الإصابة بالسرطان . ولذلك فإن إمكانية تحفيز الخلية على الموت المبرمج فى حالة تراكم عيوب الحمض النووي والتخلص منها هو امر مفيد جدا لتجنب الاصابة بالسرطان.[25]

لماذا يشكل تلف الحمض النووى (الدنا) مشكلة كبيرة فى الحياة عدل

توضح المؤشرات أن تلف الحمض النووى وعيوبة من اكبر مشكلات الحياة لأن عملية اصلاحة صعبة ويحدث تضاعف للاجزاء التالفة ويتم نسخها، كما اتضح أن إكتشاف عميلة الإصلاح هذه موجودة فى معظم الكائنات الحية، فعلى سبيل المثال البكتريا فهناك شبكة منظمة تهدف الى إصلاح عيوب الحمض النوو (تُدعى استجابة SOSفى بكتريا ايشريشيا كولاى) ووُجِدت فى انواع عدية من بكتريا الكولاى ،حيث ان ال E. coli RecA عبارة عن إنزيم فى مسار استجابة الٍ SOS لانه عضو محدد من مجموعة واسعة الانتشار لبروتينات هامة فى تحديد تغير الحمض النووى وإعادة الجينات المتشابه حيث يعمل على الحفاظ على سلامة الجينوم بإصلاح الحمض النووي المنكسر[26]

بالإضافة الى ان هناك مؤشر آخر على أن الأضرار الناجمة عن الحمض النووي هي مشكلة رئيسية للحياة هي أن الخلايا تقوم باستثمارات كبيرة في عمليات إصلاح الحمض النووي. وأضحت بعض الدراسات [27] أن إصلاح واحد فقط لكسر شريط مزدوج يمكن أن يتطلب أكثر من 10،000 جزيء ATP .

عواقب تلف الحمض النووي عدل

بعض من الخلايا الجسدية لا يحدث لها آلية التضاعف والبعض نادرا ما يقوم بالتضاعف او لا تتضاعف نهائيا هذه الخلايا تكون مثل خلايا الدماغ "النيرون" وبعض خلايا العضلات فعند حدوث تلف او عيب فى الحمض النووي لهذه الخلايا فإنه يتراكم ورغم أن هذا التراكم لا ينتج عنه سرطان إلا انه يؤدى الى الشيخوخة. بالإضافة الى ان اى ضرر او انكسار فى شريط الحمض النووى فى هذا النوع من الخلايا الغير متضاعفة ينتج عنه ال RNA وهو عبارة عن شريط مفرد من الدنا مسؤل عن خلق البروتين مما يؤدى الى أضرار فى عملية التخليق هذه والتى بدورها ينتج عنها عيوب بالإنزيمات تؤدى الى أضرار بالعمليات الحيوية داخل الجسم ولك ان تتخيل كل هذا !.[28]

كما أوضح بعض العلماء الى انه مع تقدم العمر تتراكم أشرطة الحمض النووي المنفردة فى الخلية (كخلايا الدماغ). وهذا التراكم ينتج عنه منع ترجمة الجين وبالتالى يعوق تكوين البروتين ،فكما ذكر بعض العلماء أنه كلما تقدم العمر كلما قلت عملية ترجمة الجينات فعدد الجينات الخاصة بصفة ما فى عمر العشرين اكثر من عمر السبعين والحال نفسة فى الفئران ( تم تحديد أربعين نوع من البروتينات والكشف غنعم فى كل من الفئران الصغيرة فى السن والكبيرة وجد انها تقل بزيادة العمر ).[29]

انظر أيضاً عدل

المراجع عدل

  1. ^ Köhler, Kerstin; Ferreira, Pedro; Pfander, Boris; Boos, Dominik (2016). The Initiation of DNA Replication in Eukaryotes (بالإنجليزية). Springer, Cham. pp. 443–460. DOI:10.1007/978-3-319-24696-3_22. ISBN:9783319246949.
  2. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1–47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 (ردمك 978-1604565812)
  3. ^ {{cite journal | vauthors = F.<ref>Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cancer and aging as consequences of un-repaired DNA damage. In: New Research on DNA Damages (Editors: Honoka Kimura and Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc., New York, Chapter 1, pp. 1–47. open access, but read only https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 (ردمك 978-1604565812)
  4. ^ O'Hagan HM، Mohammad HP، Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genet. ج. 4 ع. 8: e1000155. DOI:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC:2491723. PMID:18704159.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  5. ^ O'Hagan HM، Mohammad HP، Baylin SB (2008). "Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island". PLoS Genet. ج. 4 ع. 8: e1000155. DOI:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC:2491723. PMID:18704159.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  6. ^ "Khan Academy". Khan Academy (بالإنجليزية). Retrieved 2017-12-15.
  7. ^ Ciccia، Alberto؛ Elledge، Stephen J (22 أكتوبر 2010). "The DNA Damage Response: Making It Safe to Play with Knives". Molecular Cell. ج. 40 ع. 2: 179–204. DOI:10.1016/j.molcel.2010.09.019. ISSN:1097-2765. PMC:2988877. PMID:20965415.
  8. ^ De Bont R، van Larebeke N (2004). "Endogenous DNA damage in humans: a review of quantitative data". Mutagenesis. ج. 19 ع. 3: 169–185. DOI:10.1093/mutage/geh025. PMID:15123782.
  9. ^ Yu Y، Cui Y، Niedernhofer LJ، Wang Y (2016). "Occurrence, Biological Consequences, and Human Health Relevance of Oxidative Stress-Induced DNA Damage". Chem. Res. Toxicol. ج. 29 ع. 12: 2008–2039. DOI:10.1021/acs.chemrestox.6b00265. PMC:5614522. PMID:27989142.
  10. ^ Dizdaroglu M، Coskun E، Jaruga P (مايو 2015). "Measurement of oxidatively induced DNA damage and its repair, by mass spectrometric techniques". Free Radic. Res. ج. 49 ع. 5: 525–48. DOI:10.3109/10715762.2015.1014814. PMID:25812590.
  11. ^ Lan L، Nakajima S، Oohata Y، Takao M، Okano S، Masutani M، Wilson SH، Yasui A (سبتمبر 2004). "In situ analysis of repair processes for oxidative DNA damage in mammalian cells". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ج. 101 ع. 38: 13738–43. DOI:10.1073/pnas.0406048101. PMC:518826. PMID:15365186.
  12. ^ Morgan، David (2006). Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press.
  13. ^ Morgan، David (2006). Cell Cycle: Principles of Control. London: New Science Press.
  14. ^ Hamilton ML، Guo Z، Fuller CD، Van Remmen H، Ward WF، Austad SN، Troyer DA، Thompson I، Richardson A (2001). "A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA". Nucleic Acids Res. ج. 29 ع. 10: 2117–26. DOI:10.1093/nar/29.10.2117. PMC:55450. PMID:11353081.
  15. ^ Swenberg JA، Lu K، Moeller BC، Gao L، Upton PB، Nakamura J، Starr TB (2011). "Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment". Toxicol Sci. ج. 120 ع. Suppl 1: S130–45. DOI:10.1093/toxsci/kfq371. PMC:3043087. PMID:21163908.
  16. ^ Krokan HE، Bjørås M (أبريل 2013). "Base excision repair". Cold Spring Harb Perspect Biol. ج. 5 ع. 4: a012583. DOI:10.1101/cshperspect.a012583. PMC:3683898. PMID:23545420.
  17. ^ del Rivero J، Kohn EC (أبريل 2017). "PARP Inhibitors: The Cornerstone of DNA Repair-Targeted Therapies". Oncology (Williston Park, N.Y.). ج. 31 ع. 4: 265–73. PMID:28412778.
  18. ^ Schärer OD (أكتوبر 2013). "Nucleotide excision repair in eukaryotes". Cold Spring Harb Perspect Biol. ج. 5 ع. 10: a012609. DOI:10.1101/cshperspect.a012609. PMC:3783044. PMID:24086042.
  19. ^ de Boer J، Hoeijmakers JH (مارس 2000). "Nucleotide excision repair and human syndromes". Carcinogenesis. ج. 21 ع. 3: 453–60. DOI:10.1093/carcin/21.3.453. PMID:10688865.
  20. ^ Satoh MS، Jones CJ، Wood RD، Lindahl T (يوليو 1993). "DNA excision-repair defect of xeroderma pigmentosum prevents removal of a class of oxygen free radical-induced base lesions". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. ج. 90 ع. 13: 6335–9. DOI:10.1073/pnas.90.13.6335. PMC:46923. PMID:8327515.
  21. ^ أ ب ت Ceccaldi R، Rondinelli B، D'Andrea AD (يناير 2016). "Repair Pathway Choices and Consequences at the Double-Strand Break". Trends Cell Biol. ج. 26 ع. 1: 52–64. DOI:10.1016/j.tcb.2015.07.009. PMC:4862604. PMID:26437586.
  22. ^ Kunkel TA، Erie DA (2005). "DNA mismatch repair". Annu. Rev. Biochem. ج. 74: 681–710. DOI:10.1146/annurev.biochem.74.082803.133243. PMID:15952900.
  23. ^ Yi C، He C (يناير 2013). "DNA repair by reversal of DNA damage". Cold Spring Harb Perspect Biol. ج. 5 ع. 1: a012575. DOI:10.1101/cshperspect.a012575. PMC:3579392. PMID:23284047.
  24. ^ Lehmann AR (2004). "Replication of damaged DNA by translesion synthesis in human cells". FEBS Letters. ج. 579 ع. 4: 873–876. DOI:10.1016/j.febslet.2004.11.029.
  25. ^ Nowsheen S، Yang ES (أكتوبر 2012). "The intersection between DNA damage response and cell death pathways". Exp. Oncol. ج. 34 ع. 3: 243–54. PMC:3754840. PMID:23070009.
  26. ^ Bell JC، Plank JL، Dombrowski CC، Kowalczykowski SC (2012). "Direct imaging of RecA nucleation and growth on single molecules of SSB-coated ssDNA". Nature. ج. 491 ع. 7423: 274–278. DOI:10.1038/nature11598. PMC:4112059. PMID:23103864.
  27. ^ اكتب عنوان المرجع بين علامتي الفتح <ref> والإغلاق </ref> للمرجع Hoeijmakers JH. 2009
  28. ^ Kathe SD، Shen GP، Wallace SS (2004). "Single-stranded breaks in DNA but not oxidative DNA base damages block transcriptional elongation by RNA polymerase II in HeLa cell nuclear extracts". J Biol Chem. ج. 279 ع. 18: 18511–18520. DOI:10.1074/jbc.M313598200. PMID:14978042.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
  29. ^ Piec I، Listrat A، Alliot J، Chambon C، Taylor RG، Bechet D (2005). "Differential proteome analysis of aging in rat skeletal muscle". FASEB J. ج. 19 ع. 9: 1143–5. DOI:10.1096/fj.04-3084fje. PMID:15831715.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
مجلوبة من «https://ar.wikipedia.org/w/index.php?title=مستخدم:Shorouk.G/مسودة_مقال_تلف_التحرير&oldid=57185797»