النموذج الحيواني للفصام

تشمل الأبحاث الخاصة بالفصام، الذي يمثل أحد الاضطرابات النفسية، استخدام النماذج الحيوانية المتعددة كأداة بحثية، بما في ذلك المرحلة قبل السريرية من تطوير العقاقير.

طُورت العديد من النماذج القادرة على محاكاة حالات العجز الملاحظة في الفصام. يمكن توزيع هذه النماذج على أربع فئات: النماذج الدوائية، والنماذج التطويرية، ونماذج الآفات والنماذج الجينية. تمثل النماذج الدوائية، أو المحفزة دوائيًا، الفئة المستخدمة على نطاق واسع تاريخيًا. تشمل هذه النماذج إدخال التعديلات على العديد من أنظمة النواقل العصبية، بما فيها الدوبامين، والغلوتامات، والسيروتونين وغابا. تنشأ نماذج الآفات، التي تشمل وجود تلف في منطقة ما من دماغ الحيوان، عن النظريات الرابطة بين الفصام والتحلل العصبي، والقائلة إن المرض ناجم عن المشاكل المتطورة خلال التطور العصبي. غالبًا ما تظهر نماذج القوارض المحاكية للفصام أعراضًا مماثلة للأعراض الإيجابية الخاصة بالفصام، مع اختبار بعض النماذج أيضًا للأعراض السلبية. تشمل الحيوانات المستخدمة كنماذج للفصام كلًا من الجرذان، والفئران والرئيسيات.

النماذج الدوائية

الدوبامين

تقترح فرضية الدوبامين الخاصة بالفصام أن الفصام ناجم عن اضطراب النقل العصبي الدوباميني. يشكل الدوبامين أحد النواقل العصبية أحادية الأمين التي تلعب دورًا في العديد من الأمراض، مثل مرض باركنسون. تشير الدلائل إلى حدوث ارتفاع في نشاط المسار الوسطي الطرفي، الذي يمثل أحد المسارات الدوبامينية، لدى مرضى الفصام. يرجع هذا إلى اكتشاف مستويات مرتفعة من نازعة الكربوكسيل لي- دوبا في أدمغة هؤلاء المرضى. تمثل نازعة الكربوكسيل دوبا - «إل» إنزيمًا مسؤولًا عن تحويل لي-دوبا إلى دوبامين من خلال إزالة زمرة الكربوكسيل. أمكن إنتاج النماذج الحيوانية للفصام في البداية من خلال تعديل النظام دوباميني الفعل باستخدام الأدوية.

تؤدي المعالجة المستمرة للقوارض باستخدام نماذج الأمفيتامين إلى تطور أعراض الفصام بما في ذلك فرط النشاط، والمعاناة من شذوذات التثبيط ما قبل النبضي والإصابة بالشذوذات المعرفية المرتبطة بقشرة فص الجبهة مثل حالات عجز الانتباه. لُوحظ عدم تطور أي أعراض سلبية، مثل المشاكل في التفاعل الاجتماعي، أو حالات العجز المتعلقة بالحصين، في نماذج قوارض الأمفيتامين. يمكن استخدام مضادي الذهان الكلوزابين والهالوبيريدول لعكس تأثيرات الأمفيتامين على الانتباه لدى الجرذان.

الغلوتامات

تُعد الغلوتامات إحدى النواقل العصبية الاستتثارية الوفيرة في الجهاز العصبي لدى الفقاريات. تشمل الأدلة على دور الغلوتامات في الفصام الأعراض المناظرة الناجمة عن ناهضات مستقبلات «إن إم دي إيه» الغلوتامات مثل الفينسيكليدين (بّي سي بّي) والكيتامين. يُعتبر «بّي سي بّي» أحد ناهضات مستقبلات «إن إم دي إيه» غير التنافسية التي تنتج الهلوسات والأوهام لدى الأفراد الطبيعيين. في نماذج الجرذان، يمكن ملاحظة حدوث اضطراب في المعرفة، وعجز في التفاعل الاجتماعي، والانحرافات أحادية الحركة وعجز في التثبيط ما قبل النبضي عند التسريب الحاد للفينسيكليدين. تقود الأدلة، التي تشير إلى دور تعاطي «بّي سي بّي» المستمر والإدمان عليه لدى البشر في حدوث حالات عجز دائم بعد فترة العلاج، نحو اقتراح اعتبار هذا النظام لدى القوارض أكثر دقة للفصام مقارنة بالتسريب الحاد. طُورت العديد من البروتوكولات لنماذج «بّي سي بّي» المزمنة الحيوانية مع تأثيرات مختلفة. يمكن عكس تأثيرات بعض هذه البروتوكولات، وليس جميعها، من خلال العلاج باستخدام مضادات الذهان. في أحد نماذج الرئيسيات، وُجد أن «بّي سي بّي» قادر على تحريض الاضطرابات المعرفية التي يمكن عكسها باستخدام الكلوزابين.

السيروتونين

يشكل السيروتونين أحد النواقل العصبية أحادية الأمين التي ثبت ارتباطها مع الفصام. تستطيع فئات العقاقير المخلة بالنفس مثل الإندولامينات والفينيثيلامينات التأثير على مستقبلات «5 – إتش تي 2 إيه» سيروتونية الفعل. يؤثر عقار «إل إس دي»، الذي يمثل أحد الإندولامينات، على الاعتياد الإجفالي والتثبيط ما قبل النبضي للإجفال، اللذين يشكلان مؤشرًا على الفصام لدى البشر.

غابا

يمثل حمض الغاما أمينوبيوتيريك (غابا) أحد النواقل العصبية التثبيطية الرئيسية. يدخل النظام غاباوي الفعل في تطور الفصام نظرًا إلى تفاعلاته مع النظام دوباميني الفعل. يعمل البيكروتوكسين، الذي يمثل مناهض مستقبل غابا «إيه»، على إنتاج التثبيط ما قبل النبضي للاستجابة الإجفالية لدى الجرذان. يستطيع الهالوبيريدول، دواء مضاد للذهان، تخفيف هذا التأثير.